Kansere yakalanma riskini belirleyebilen yeni bir kan testi

FASEB Dergisi Ekim 2014 sayısında yayınlanan yeni bir araştırma raporu kandan yapılan basit bir analizin kanser hastalığının erken teşhisini kolay hale getirebileceğini bildiriyor.

"Lenfosit genomu duyarlılık" (lymphocyte genome sensitivity, LGS) testi denilen bu test, sadece daha önceki zamanlardan gelişmiş olan bazı kanserleri belirlemekle kalmadı aynı zamanda gelecekte kanser gelişimi için risk oluşturabilecek oluşumlarıda saptayabiliyor. Ayrıca, LGS testi ile bazı kanserlerin belirlenmesi için gerekli olan biyopsi yapoılması zorunluluğu da ortadan kalkıyor.

Kolon kanserinde kanser kök hücreleri

Kolon kanseri en sık gözlenen kanserler arasında ikinci sırada yer alır ve kanser kökenli ölümlerde de ikinci sıradadır. En iyi çalışılmış kanser türlerinden biri olan kolon kanseri dokularında kanser kök hücrelerinin varlığı belirlenmiştir.

Kolon kanseri ile ilgili olarak oldukça fazla sayıda araştırma bulunmaktadır. Bu çalışmalardan elde eidlen bilgiler ışığında gerçekleştirilen kemoterapi uygulamaları ile kolon kanseri hastalarının sağ kalım oranları arttırılsa da ileri evre kolon kanseri hastalarında hastalığın seyri hala kötüdür ve bu hastalık nedeni ile ölüm oranı neredeyse %40 civarındadır.

Kolon (Kalın Bağırsak) Kanserinde Mikrosatellit Kararsızlığı

Kolon Kanseri diğer ismiyle Kalın bağırsak kanserinin oluşumunda etkili olan genomik kararsızlık tiplerinden bir diğeri mikrosatellit kararsızlığıdır. Mikrosatellit kararsızlığı kolon kanserlerinin yaklaşık %15’inde gözlenirken, kalıtımsal polipsiz kolon kanseri (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC) sendromu olan hastaların ise yaklaşık %90’nında görülür.

Mikrosatellit kararsızlığı DNA yanlış eşleşme tamirinden (DNA Mismatch Repair, MMR) sorumlu enzimlerinin aktivitelerinin olmaması durumunda ortaya çıkar. DNA yanlış eşleşme onarım sisteminin işlev gösteremesi durumunda kolon kanseri mukoza hücrelerinde mutasyon oranında 100 katlık artış olur. Bu tamir sistemi çok sayıda proteinden oluşur ve DNA da hatalı eşleşmiş bazların doğrusu ile değiştirilmesini sağlar.

Kolon Kanserinde Sık Görülen Mutasyonlar

Daha önceki yazılarımda kolon kanseri oluşumunda mutasyona uğrayan bazı sinyal iletim yolaklarından bahsetmiştim. Bu yazımda ise kolon kanserinde (kalın bağırsak kanseri) sıklıkla mutasyona uğradığı belirlenen ve kromozomal kararsızlığın oluşması ile sonuçlanan önemli mutasyonları ve kolon kanseri oluşumundaki rollerini açıklayacağım.

P53 ve 18q kaybının kalın bağırsak kanserlerindeki etkileri

Kolon kanserinde p53 mutasyonları sıklıkla görülmektedir. Yapılan çalışmalarda p53 mutasyonu olan kolon kanseri hastalarının tümör dokularında p53 ile birlikte diğer genlerde de mutasyon olduğu gösterildi. P53 ile bağlantılı en önemli kromozamal kararsızlık durumu 18q kaybıdır.  18. kromozomun uzun koluna (q) karşılık gelen bu büyük delesyon sonucunda bu bölgede yer alan ve kromozom bütünlüğünün korunmasını sağlayan SMAD2, SMAD4 ve DCC genlerinin delesyonu da gerçekleşir. 18q kaybı kolon kanserinin seyrinin kötü durum sergilemesi ile ilişkilendirilmiştir. Dahası, 18q delesyonu kolon kanseri hücrelerinde metastatik yeteneği kazandırarak, metastaz yapmış kolon kanserinin oluşmasına neden olabilmektedir. Yüksek derecede mikrosatellit kararsızlığı olmayan 18q kaybı bulunan kolon kanserinin, hastaların sağ kalım süresini azalttığı da biliniyor. Tam aksine, 18q kaybının olmaması ise kolon kanseri hastalarının sağ kalım süresinin daha fazla olması ile sonuçlanmaktadır.

PI3KCA gen mutasyonlarının kolon kanserindeki etkisi

Kolon Kanseri ve p53 Proteini

Kolon kanseri oluşumunda rol aldığı belirlenen proteinlerden biri p53 molekülüdür. p53 proteini genomun gardiyanı olarak bilinir ve DNA' da oluşan mutasyon sonucunda hücre döngüsünün ilerlemesini durdurur ve DNA tamirinin yapılması için gerekli proteinleri aktive eder. Böylece hatalı DNA dizilimine sahip hücrelerin bölünerek çoğalmasını engeller. Eğer DNA'da gerçekleşmiş olan hata tamir edilemezse  apoptotik sinyal iletimini başlatarak mutasyonlu hücrenin ölmesini sağlar.

Kolon Kanserinde RAS Sinyal İletimi

Kromozom kararsızlığı ile sonuçlanan olaylar daha sonra kolon kanserinin oluşmasını ve ilerleyişini kolaylaştıran yeni mutasyonların oluşmasını kolaylaştırır. Bu mutasyonlar aynı zamanda iyi huylu poliplerin malign yani kötü huylu tümörlere dönüşmesini de sağlamaktadır. Kolon kanseri oluşumunda adenomdan karsinom geçişi esas olarak KRAS geni ile düzenlenir. 

KRAS  geni bir proto-onkogendir ve hücre dışı sinyallerin alınarak hücre içerisine iletilmesini sağlayan bir GTPaz proteinidir. KRAS hücre dışından aldığı sinyalin MAPK sinyal iletim yolağına aktarır. KRAS genindeki mutasyonlar sonucunda sentezlenen mutant protein kalıcı olarak aktivite kazanır ki bu durum kolon kanseri hücresine apoptozdan kaçma ve büyüme/çoğalma avantajı sağlar. 

Kolon Kanserinde Kromozom Kararsızlığı – WNT Sinyal İletimi

Kolon kanserinde kromozom kararsızlığına neden olan ilk mutasyon tümör baskılayıcı özellikteki APC geninde gerçekleşir ve bu gende mutasyon taşıyan hücrelerin zamanla çoğalması ile kromozom kararsızlığı olan sporadik kolon kanseri gelişir. Ayrıca, APC mutasyonu germline özellikte ise bu durumda Ailesel Adenomatoz Polipozis (FAP) hastalığı gelişir. 

Ailesel Adenomatoz Polipozis (FAP) Sendromu

FAP sendromu kalın bağırsak ya da kolonda yüzlerce adenom gelişimi ile karakterize edilen otozomal dominant özellikteki genetik bir hastalıktır. FAP sendromlu hastalarda APC geninde kalıtsal özellikte mutasyon bulunur. FAP sendromlu ailelerin APC geninde belirlenen bu mutasyon ailedeki hasta bireylerin yaklaşık %80'ninde görülebilmektedir.