11 Mart 2014

Kolon Kanserinde Hatalı Sinyal İletimi

Kolon Kanserlerinde Genetik Mutasyon

Kanser genel olarak, tümör baskılayıcı genler ve onkogenlerde çeşitli mutasyonların oluşması ve zamanla bu mutasyonların birikmesinin bir sonucu olarak düşünülür. Tümör baskılayıcı genler ile onkogenlerde gerçekleşen bu mutasyonlar normal hücrelerin biyolojik ve fizyolojik faaliyetlerini değiştirerek normal hücrenin bir kanser hücresine dönüşmesine neden olurlar. 

Kolon kanseri hastalarından ameliyat esnasında alınan tümör doku örneklerine yapılan moleküler genetik analizler sonucunda, hücrelerin tüm genomlarının DNA dizileri belirlenebilmektedir. Bu araştırmalar sonucunda kolon kanser hücresinde yüzlerce mutasyon olduğu belirlenmiştir. Ancak kolon kanseri diğer bir ifade ile bağırsak kanseri hücresinde belirlenen bu mutasyonların küçük bir kısmı fonksiyonel açıdan önemli olan genlerde gerçekleşmektedir. 



Örneğin; kolon kanseri ile meme kanserine yönelik olarak yapılan ve Science dergisinde 2006 yılında yayınlanan ve Sjoblom T  ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma da 10.000’den fazla gene ait kodlayan dizilerin yani ekzonların tamamının dizisinin araştırılması sonucunda, kolon kanserine ait örneklerde yaklaşık 70 gende ekzonik mutasyonun olduğu bildirilmiş ve bu 70 gen de işlevsel olarak dikkate alındığında yalnızca 12 kadarının bireylerde kolon kanseri oluşumunda iş göreceği saptanmıştır (Sjoblom T, ve arkadaşları (2006). Science, 314:268–274).

Günümüzde kanser genomlarının DNA dizisinin daha hızlı bir şekilde belirlenmesiyle, kanser hücrelerinde yüzlerce mutasyonun olduğunu göstermektedir. Ancak  anlaşılması gereken önemli bir nokta şudur ki bu yüzlerce mutasyondan hangisinin ya da hangilerinin kanser oluşumunu yönlendiren özellikte, hangi mutasyonların takip eden, sonradan gerçekleşen değişiklikler olduğunu belirlemektir. Yönlendirici mutasyonlar kanser oluşumunu başlatan özellikte iken, sonrasındaki gerçekleşen mutasyonlar ise kanserleşmenin bir sonucudur. 

Diğer yazılarımda da belirttiğim gibi kanser hücrelerinde, kolorektal kanser hücreleri de dahil olmak üzere, ayrıca genomik kararsızlık da görülmektedir. Bu genomik kararsızlık, kromozom kararsızlığı ya da mikrosatellit kararsızlığı şeklinde olabilmektedir. 

Mikrosatellit kararsızlığı olan kolon kanseri hücreleri ile kromozomal kararsızlık sergileyen bağırsak kanseri ya da kolon kanseri hücreleri karşılaştırıldığında, mutant genlerin dağılımı farklılık gösterir.

Bağırsak kanserlerinin oluşumunda ilk tanımlanabilir histolojik oluşum belirgin kript odaklarının ortaya çıkmasıdır. Bu kript odaklarındaki hücreler APC geninde mutasyon taşıyabilirler. APC mutasyonu sonucunda gerçekleşen APC inaktivasyonu WNT sinyal iletim yolağının aktivasyonunu sağlar. WNT sinyal iletim yolağı ise polip yapısından kanser oluşumunu başlatan yaygın bir mekanizmadır.





APC geni ve WNT sinyal iletim sisteminin diğer üyelerinde gerçekleşen mutasyonlardan sonra TP53 ve KRAS gen mutasyonları oluşur. Böylece tüm bu olayların sonucunda tümör özelliğine sahip olan hücrelerin sayısında bir artma gözlenir ki bu durum klonal hücre çoğalması olarak bilinir.

Klonal hücre çoğalmasında, p53 ve KRAS mutasyonlarına ek olarak transforme edici büyüme faktörü beta (TGFB) sinyal iletim yolağının aktivasyonu da rol oynar. Kolorektal kanser örneklerinin yaklaşık %30’unda TGFB sinyal iletim yolağının aktivasyonu görülür. 

Mutasyonlara ek olarak SMAD2, SMAD4, RUNX3 ve TSP1 gibi bazı genlerdeki epigenetik değişikliklerde kolan kanseri hücrelerinde sıklıkla rastlanır.

Kolorektal kanser hücrelerinde normalden farklı bir şekilde sıklıkla aktivasyonu gözlenen sinyal iletim yolakları şunlardır;

  • RAS/RAF/MAPK sinyal iletim yolağı
  • PI3K sinyal iletim yolağı
  • WNT/APC/CTNNB1 sinyal iletim yolağı
  • TGFB1/SMAD sinyal iletim yolağı

Bağırsak kanseri hastalarından alınan tümör doku örneklerinde, bu dört sinyal iletim yolağında rol oynayan başlıca proteinleri şifreleyen genlerde yapılan analizler, çok sayıda mutasyonunun varlığını göstermekle birlikte, genlerdeki epigenetik değişikliklerinde ortaya çıkartılmasını sağlamıştır. Tüm bu bulgular sonucunda ise kolorektal kanserin erken tanı ve tedavisinde yararlı olabilecek testler geliştirilmeye çalışılmaktadır.



Hiç yorum yok:

Yorum Gönder

Related Posts Plugin for WordPress, Blogger...

Lütfen Paylaşın