İnsülin benzeri büyüme faktörü (Insulin-like growth factor ya da kısaca IGF) sinyal yolağı normal hücrelerde hücre çoğalması, farklılaşma ve apoptoz gibi önemli işlevlerde rol alır.
IGF sinyal yolağının kanser hücrelerinde ise kanser hücrelerinin büyümesi ve kanserin ilerlemesinde etkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca IGF sinyal yolağının kemoterapiye karşı oluşan dirençte de rol aldığı gösterilmiştir.
IGF sinyal yolağı diğer sinyal iletim yolaklarında olduğu gibi ligand molekülleri, reseptörler ve liganda bağlanan proteinlerden oluşur. Daha özgül bir şekilde açıklayacak olursak. IGF sinyal yolağında;
• IGF1 ve IGF2 olarak adlandırılan ligand molekülleri
• Ligand moleküllerine bağlanan proteinler (IGF-BP)
• Ligandların bağlandığı iki reseptör (IGF-1R ve IGF-2R) işlev gösterir.
Burada IGF1 ligandı her iki reseptöre de bağlanabilir ancak IGF2 ise sadece IGF-2R ile etkileşebilir. IGF-2R reseptörünün hücre içinde bulunan kısmında tirozin kinaz bölgesi (domain) olmadığı için hücre içi sinyal iletiminde rol almaz.
Ligand molekülleri (IGF1 veya IGF2) reseptör molekülü olan IGF-1R’ye bağlandığı zaman, reseptörün hücre içindeki bazı proteinlerin (insülin reseptör substratı, IRS1, IRS2, IRS3 ve IRS4 gibi) fosforilasyonunu sağlar. Bu şekilde ligandın reseptöre bağlanmasıyla aktifleşen sinyal iletim yolağı, hücre içindeki diğer sinyal yolaklarının aktifleşmesini sağlar. Bunun sonucunda;
• PI3K/AKT yolağı aktifleşerek mTOR ve S6 kinaz molekülleri uyarılır.
• RAS aracılığı ile mitojenle aktifleşen protein kinaz (MAPK) yolağı aktifleşir.
 |
| IGF1 Sinyal İletim Yolağı |
IGF-1R’nin rol oynadığı bu sinyal yolağının kolon kanseri ile ilişkilendirilmesinin bir nedeni farklı toplumlarda yapılan çalışmalarda, IGF moleküllerinin miktarındaki artışın kolorektal kanser gelişimi için bir risk faktörü olarak bulunmasıdır.
Ayrıca IGF-1R molekülü kolon kanseri dokularında fazla miktarda sentezlenmektedir. Yine yapılan çalışmalar, IGF-1R sinyal iletim yolağının baskılanmasının kanser tedavisinin etkinliğini arttırdığını göstermiş olması da IGF sinyal iletim yolağının kolon kanserindeki önemini açıklayan diğer bir unsurdur.
IGF-1R sinyal yolağı nasıl baskılanabilir?
IGF-1R sinyal iletiminin baskılanması için genel olarak iki yaklaşım söz konusudur. Bunlar,
• Antikor hazırlanması
• Tirozin kinaz inhibitörü ya da baskılayıcısı özelliğindeki küçük moleküllerin sentezlenmesi şeklindedir.
 |
| IGF1 Reseptörü |
Antikorlar, tirozin kinaz inhibitörü küçük moleküllere oranla daha spesifiktir. Çünkü antikorlar doğrudan hücre yüzeyinde ya da zarında bulunan IGF-1R’nin hücre dışı kısımlarına bağlanacak şekilde geliştirilmektedir. Diğer taraftan, tirozin kinaz inhibitörü küçük moleküller ise IGF-1R molekülünün hücre içindeki tirozin kinaz aktivitesi gösteren kısmını hedef almaktadır. Ancak bu küçük inhibitörler aynı zamanda insülin reseptörünün de tirozin kinaz aktivitesini baskılayabilmektedir. Bunun sonucunda da hipoglisemi gelişme ihtimali ortaya çıkmaktadır.
Kolorektal kanser veya kalın bağırsak kanseri açısından bakıldığında, IGF sinyal iletim yolağında iş gören bazı proteinlerin hastalıkla ilgili bir biyobelirteç ya da biyomarker olabileceğini bildiren araştırma raporları bulunmaktadır. Bu çalışmalara göre kanser hastalarında normal dokular ile karşılaştırıldığında,
• IGF-1R molekülünü şifrelen genin ifadelenip fazla miktarda protein sentezlendiği
• IGF-1, IRS1/2 ve IGF-BP3 miktarında farklılıkların olduğu
• Sinyal yolağında rol alan diğer moleküllerin miktarsal farklılıkları
• Tüm bu sinyal iletiminde rol alan proteinleri şifreleyen genlerin baz dizilimindeki farklılıklar olduğu belirlenmiştir.
Bu farklılıkların kolorektal kanserinin gelişiminde biyomarker olabileceği düşünülmektedir.
Günümüzde IGF-1R sinyal yolağını baskılayan antikorlar ve tirozin kinaz inhibitörü küçük moleküller ile yapılan klinik araştırmalardan halen devam etmektedir. Bu çalışmalarda IGF-1R sinyal yolağının baskılayıcıları tek başına kullanıldığı gibi, var olan diğer kemoterapi ilaçları ile ya da epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) antikorları ile birlikte kullanılarak yeni geliştirilen bu ajanların kolon kanserindeki etkinlikleri araştırılmaktadır.
Bundan önceki yazımda bahsettiğim Kolon Kanseri Tedavisi için Yeni Yaklaşımlar konulu yazıya linke tıklayarak ulaşabilirsiniz
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder