EGF sinyal iletim yolağında çeşitli proteinler iş görür. Bu proteinlerden herhangi birinde gözlenen kusurların kolorektal kanserin oluşması ile ilşkili olduğu biliniyor. EGF sinyal iletiminde etkili olan bu proteinlerden bazıları KRAS, BRAF ve RAF proteinleridir. Bu genlerdeki mutasyonlar kolorektal kanserlerin oluşmasına aracılık eder.
KRAS geninin kolorektal kanserdeki önemi
İnsanlarda gözlenen kanser türlerinde en sık mutasyona uğrayan gen, proto-onkogenlerin RAS ailesi üyelerinden biri olan KRAS genidir. Bu nedenle kolorektal kanser gelişiminde KRAS geni en çok araştırılmış olan ve klinik açıdan en önemli bir gendir.
EGFR proteininin aktifleşmesi ile oluşan sinyal KRAS proteini aracılığı ile BRAF proteini üzerinden MAPK sinyal iletim yolağına aktarılır. Bunun sonucunda hücre çoğalması ve sağ kalımı sağlanmış olur.
Yapılan çalışmalarda, KRAS geninde gerçekleşen bazı mutasyonların molekülün sürekli aktif hale geçmesine neden olduğu belirlenmiştir. Bu mutasyonlar ile KRAS proteini EGFR aracılığı ile aktivasyona gerek duymadan sürekli (konstitütif) bir şekilde aktif halde kalarak MAPK sinyal iletim yolağının devamlı çoğalma sinyali üretmesine neden olur.
Konstitütüf aktivasyona neden olan mutasyona örnek olarak, kolorektal kanserlerde %40 oranında gözlenen bir mutasyon olan KRAS geni kodon 12/13 de gerçekleşen mutasyon verilebilir.
KRAS kodon 12/13 mutasyonu olduğunda KRAS proteinine bağlanan GTP molekülden (KRAS-GTP kompleksinden) hidroliz ile ayrılamadığı için kompleks yapısı bozulamaz ve sürekli bir aktif olma durumu söz konusu olur.
Kolorektal kanser oluşumu esnasında gözlenen adenomdan karsinoma oluşumu şeklinde ilerleyen basamaklarda KRAS genindeki mutasyon APC genindeki mutasyonlardan sonra gerçekleşir. Bu nedenle KRAS genindeki mutasyonların kolorektal kanser gelişiminin erken aşamalarında ortaya çıktığına dair yorum yapılabilir.
Oluşan KRAS genindeki mutasyon kolorektal kanser gelişimi sırasında korunarak tümörün genişlemesine katkıda bulunur. Örneğin primer kanser dokusundaki KRAS gen mutasyonları ile metastaz yaparak başka dokulara yerleşmiş kolorektal kanser hücrelerindeki KRAS gen mutasyonları arasında benzerlik ya da uyum vardır.
Kolorektal kanserlerin oluşumunda etkili olan ve EGF sinyal iletim yolağının bir diğer üyesi olan BRAF geninin kalın bağırsak kanserindeki önemini sonraki yazımda bulabilirsiniz.
Konu ile ilgili diğer yazılarım
Konu ile ilgili diğer yazılarım
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder