Yılda yarım milyondan fazla kişinin ölümüne neden olan kolon kanserin gelişimi genetik ve epigenetik olayların birikmesi sonucunda gelişen çok aşamalı bir süreçtir. Genetik ve epigenetik mutasyonların birikmesi hücreyi kansere karşı koruyan mekanizmaların ortadan kalkmasına neden olarak tümör oluşumunu sağlayan sinyal iletim yolaklarının aktivasyonuna neden olur. Kolorektal kanserin gelişmesi için WNT sinyal yolağının kontrolünün kaybedilmesi sebeplerden sadece biridir.
Kolorektal kanserin tedavisinde yeni yöntemlerin bulunması için önemli bir araştırma mücadelesi verilmektedir. Sitotoksik kemoterapi ilacı olan 5-florourasil (5-fluorouracil, FU) yeniden formülize edilmiştir. Okzaliplatin ve irinotecan olarak isimlendirilen iki yeni ilaç üzerinde de araştırmalar devam etmektedir. Hedefe yönelik tedaviler açısından vasküler endotel büyüme faktörüne (vascular endothelial growth factor, VEGF) karşı geliştirilen monoklonal antikor (Bevacizumab) ve epidermal büyüme faktörüne (epidermal growth factor receptor, EGFR) karşı geliştirilen monoklonal antikor (cetuximab) günümüzde metastitaik kolorektal kanserin tedavisi için bir standart haline gelmiştir.
Ancak bazı hastalarda bu tedavilere karşı direnç gözlenmektedir. Bu nedenle yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilerek var olan tedavi seçeneklerinin yerini alması veya tamamlayıcı olarak kullanılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.
Kolon kanserinde NFkB aktivasyonu
Yapılan çalışmalar sonucunda lenfoma, lösemi, meme kanseri, melanoma, pankreas kanseri ve kolorektal kanser gibi pek çok kanser türünde NFKB’nin sürekli aktivite gösterdiği bulunmuştur. Bu çalışmaların çoğunda NFKB’nin tümör hücrelerinin çoğalması büyümesi antiapoptotik özellik sergilemesi ve metastaz gibi olumsuz koşulların ortaya çıkmasında etkili olduğunu önerilmektedir. Sürekli NFKB aktivasyonunun sonuçları insanda tam olarak anlaşılamamış ve detaylı bir şekilde ortaya çıkarılamamıştır. NFKB aktivasyonu apoptozun engellenmesine, hücre büyümesine, hücre çoğalmasına ve metastaza neden olduğu için kolon kanserinin tedavisi için kullanışlı bir hedef durumundadır.
Kolon kanserinde NfkB aktivasyonunun sonuçları
Kolon kanseri dokusundan alınan örneklerin normal bağırsak dokusu ile karşılaştırılması sonucunda, kolon kanserine ait dokularda COX-2 ifadelenmesinde artma gözlenmiştir ki bu artışında NFKB miktarındaki artış ile ilişkili olduğu belirlenmiştir. NFkB normalde inhibitör özellikteki IkB proteini ile bağlı halde bulunur ve böylelikle inaktif halde tutulur. Ancak uyarı gerçekleştiğinde IkB kinaz proteini IkB molekülünü fosforile eder ve böylece NFkB proteini serbest hale geçer.
NFkB aktivasyonu aynı zamanda IL-2’nin aktive edilmesini de sağlayarak, Janus kinaz 3 (JAK3) proteininin otofosforilasyon ile uyarılmasını sağlar. Aktifleşmiş JAK3 ise STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) olarak bilinen proteini aktive eder. JAK3/STAT3’ün belirgin bir şekilde fazla miktarda ifade edildiği kolon kanserlerinde in vivo ve in vitro çalışmalar ile gösterilmiştir. JAK3/STAT3 sentezi ve aktivitesindeki bu değişikliklerin kolon kanseri hücrelerinin apoptoz ile ölmesini engellediği ve hastalığın kötü seyrine neden olduğu da yapılan çalışmalar sonucunda ortaya çıkarılmıştır.
Özetleyecek olursam; Transkripsiyon faktörü olan NFkB proteini kolorektal kanserin başlangıcı ve ilerlemesinde rol oynayan anahtar bir moleküldür. Fizyolojik koşullarda NFkB proteini inflamatuar işlevlere katılır ve hücre döngüsü ile sağ kalımını düzenler. Normalde sitoplazmada inaktif durumda tutulur. Sinyalin alınması ile inhibitör proteini fosforile edilerek parçalanır ve serbest kalarak aktifleşen NFkB molekülü sitoplazmadan çekirdeğe taşınır. Çekirdeğe taşınan NFkB proteini hedefi olan genlerin transkripsiyonunu uyarır.
Çok sayıda inhibitör özellikli küçük molekül, inhibitör peptidler, antisense RNA’lar, doğal bileşikler ve gen tedavisi yaklaşımları NFkB sinyal iletim yolağının çoğu basamağına etki ederek baskılayabilmektedir. NFkB ‘ yi hedef alan tedavi yaklaşımları sistematik yan etkilerden kaçınarak kolon kanserinin tedavisi için daha etkili bir seçenek sunabilir.
Konu ile ilgili diğer yazıları
İnsülin benzeri büyüme faktörü reseptörünün kolon kanseri gelişimine etkisi
Kolon Kanserinin Nedenlerinden Biri; Survivin Molekülü
Kolon kanserlerinde COX-2 mRNA düzenlenmesi
Kolon kanserlerinde COX-2 geninin düzenlenmesi
Kolorektal kanseri oluşumu nasıl engellenir
Kolon Kanseri Gelişiminde PI3K Sinyal İletim Yolağı
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder