Bir önceki yazımda kolorektal kanserlerin gelişiminde etkili olduğu belirlenen ve bir kemoprevensiyon aracı olarak COX2 enzim inhibitörlerinin kullanılabilirliğine yönelik araştırmaların sonuçlarından bahsetmiştim. Bu amaçla kolon kanserlerinde COX-2 enziminin yüksek miktarda bulunmasının transkripsiyonel açıdan nasıl kontrol edildiğini, COX-2 geninin promotöründeki spesifik transkripsiyon faktörü bağlanma dizilerinden ve bu dizilere özgün bir şekilde bağlanan çeşitli transkripsiyon faktörlerini açıklamıştım.
Bu yazımda ise COX-2 mRNA’ sının nasıl düzenlendiği hakkında bilgi vermek istiyorum. COX-2 mRNA’ sının sentezlenme oranının yüksek olması bazı durumlarda mRNA’dan sentezlenen protein miktarının da yüksek olacağı anlamına gelmez. COX-2 mRNA sentezlendikten sonra sitoplazmada gerçekleştirilen kontrol mekanizmaları da sentezlenecek protein miktarının belirlenmesinde önemlidir.
Genel olarak COX-2 geninin transkripsiyonel kontrolü sonucunda sentezlenen mRNA’dan COX-2 enziminin sentezlenebilmesi için mRNA’nın hücre çekirdeğinden sitoplazmaya taşınması gerekir. COX-2 mRNA’sı sitoplazmaya taşındıktan sonra ribozomlar aracılığı ile protein sentezi gerçekleşir.
Ancak, COX-2 proteinin sentezlenmesinden önce COX-2 mRNA dizisi üzerinde bulunan özel baz dizilimlerine bağlanan proteinler aracılığı ile mRNA’dan sentezlenecek olan proteinin kontrolü de gerçekleştirilmektedir. COX-2 mRNA regülasyonu olarak isimlendirilen bu işlem diğer mRNA’lar içinde geçerlidir.
COX-2 mRNA regülâsyonu, RNA’ya bağlanan proteinler (RBP) aracılığı ile gerçekleştirilmektedir. COX-2 mRNA’sına bağlanan bu proteinler; mRNA stabilitesini, mRNA parçalanma oranını ve translasyonel baskılanmayı kontrol eder. RNA’ya bağlanan proteinler COX-2 mRNA’sı üzerinde bulunan AU bakımından zengin dizilere bağlanarak etkilerini gösterirler. Şimdi bu proteinlere ve gösterdikleri etkilerine bakalım.
İnsan Antijen R (Human antigen R, HuR) ve Kolon Kanseri
COX-2 mRNA regülâsyonunda iş gören RNA bağlanan proteinlerden biri insan antijen R (HuR, Human antigen R) olarak adlandırılır. HuR proteini COX-2 mRNA’sının poly-A kuyruğuma bağlanarak parçalanmasını engellemek suretiyle stabilizasyonunu arttırır.
Normal kolon dokusunda HuR düşük miktard sentezlenir ve çekirdeğe yerleşmiş durumda bulunur. Buna karşın bağırsak adenomlarında adenokarsinomlarında ve metastatik kolon kanserlerinde ise HuR proteini aşırı miktarda sentezlenir ve sitoplazmada bulunur. HuR proteininindeki aşırı ifadelenme de COX-2 mRNA’sının daha fazla translasyona uğrayarak fazla miktarda COX-2 enzimi oluşması ile uyum gösterir. HuR proteininin fazla miktarda sentezlenmesi kolon kanserinin derecesine bağlı olarak artış gösterir ve klinik açıdan kolon kanseri tedavisine verilen cevabın daha düşük olmasına neden olur.
CUG tekrarına bağlanan protein 2 (CUGBP2) ve Kolon Kanseri
COX-2 mRNA regülasyonunda iş gören diğer bir protein CUG tekrarına bağlanan protein 2 (CUGBP2) olarak bilinir. CUGBP2 proteini COX-2 mRNA’sına bağlanarak molekülü daha kararlı hale getirerek yarı ömrünü uzatır.
Normal bağırsak hücrelerinde COX-2 mRNA’sı hızlı bir şekilde parçalanırken, kolon kanseri hücrelerinde ise COX-2 mRNA’sının daha kararlı olduğu ve uzun süre sitoplazmada bulunduğu belirlenmiştir. Bunun nedeni ise kolon kanserlerinde fazla miktarda sentezlenen CUGBP2 proteininin COX-2 mRNA’sına bağlanması şeklinde açıklanmaktadır. Böylelikle kararlı hale gelen COX-2 mRNA’sından fazla miktarlarda COX-2 proteini sentezlenebilmektedir.
T-hücre içi antijeni 1 (TIA-1) ve Kolon Kanseri
Kolon kanseri hücrelerinde COX-2 mRNA regülasyonu için önemli olan bir diğer protein T-hücre içi antijeni 1 ‘ dir (TIA-1). TIA-1 proteini COX-2 mRNA’sının translasyonunu baskılar ancak parçalanmasını ise doğrudan etkilememektedir. Kolon kanseri ve diğer kanser türlerinde de TIA-1 proteinin eksikliği COX-2 ve NFkB proteinlerinin miktarında artışa neden olur.
Kolorektal kanser hücrelerinde COX-2 mRNA regülasyonu için önemli olan bir diğer proteinde RBM3 (RNA bağlanan motif 3 proteini) olarak bilinir. RBM3 proteini ise COX-2 protein sentezini arttırır ve kolorektal kanser hastalarından alınan doku örneklerinde miktarının fazla olduğu belirlenmiştir. RBM3 aynı zamanda HuR proteini ile etkileşerek COX-2 mRNA stabilitesini arttırarak mRNA yıkım oranını azaltır.
Görüldüğü gibi COX-2 protein miktarının düzenlenmesi için kolorektal kanser hücrelerinde değişikliğe uğradığı belirlenmiş olan birçok mekanizma ve kontrol sistemi vardır. Bu kontrol sistemlerindeki düzensizlikler COX-2 gen aktivitesinden başlayarak, mRNA sentez oranlarını da etkileyip kolon kanserinde COX-2 enzim miktarlarındaki artışa neden olur.
COX-2 enzimi sentezindeki artışla sonuçlanan bu olaylar, kolorektal kanser hücrelerinin daha hızlı çoğalmasını sağladığı gibi hücrelerin sağ kalımını arttırır. Ayrıca, metastatik kolon kanserinin gelişmesinde etkilide olabilir. Bu nedenlerle, COX-2 enziminin kolon kanseri gelişiminin engellenmesinde önemli bir aday olduğu açıkça görülmektedir. Bu enzimin baskılanmasını sağlayacak olan kemoprevensiyon amaçlı inhibitörler, kolorektal kanserlerin oluşmasını ve hastalığın ilerlemesini engelleyebilir.
Benzer yazılarım;
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder