Bir önceki yazımda kolorektal kanserlerde etkili olduğu belirlenmiş olan COX-2 enziminden bahsetmiştim. Kısaca, COX-2 enziminin kolorektal kanserli hastalardan alınan tümör dokusuna ait örneklerde fazla miktarda olduğundan bahsetmiştim. Bu ve sonrasındaki yazılarımda sizlere COX-2 geninin kolon kanseri hastalarında fazla miktarlarda olmasının altında yatan nedenlerden bahsedeceğim.
Bu nedenlerden biri COX-2 geninden fazla miktarda mRNA sentezlenmesi başka bir ifade ile COX-2 geninin transkripsiyonel aktivasyonunun yüksek olmasıdır. Kolorektal kanser hücrelerinde COX-2 mRNA’sının fazla miktarlarda sentezlenmesine yol açan temel nedeni anlamak için öncelikle COX-2 geninin kontrol bölgesi ya da promotör bölgesi olarak bilinen COX-2 genine özgü olan DNA dizisinden bahsetmem gerekiyor.
COX-2 geninin transkripsiyonel aktivasyonu çeşitli sinyal iletim yolaklarının uyarımı sonucunda gerçekleşir. COX-2 mRNA’sının transkripsiyon dediğimiz işlem ile sentezlenebilmesi için COX-2 geninin kontrol bölgesinde (veya promotör bölge olarak da bilinir) bulunan transkripsiyon faktörleri için bağlanma dizileri önem taşır. COX-2 promotöründe yer alan bu özel dizilere seçici bir şekilde bağlanan çeşitli transkripsiyon faktörleri bulunur.
COX-2 gen promotörüne bağlanan transkripsiyon faktörleri
COX-2 geninin promotör bölgesine bağlanarak genin aktivasyonunu düzenleyen transkripsiyon fakötörleri aşağıda belirtilmiştir.
- Nükleer faktör kappa B (NFKB),
- CCAAT/enhancer-bağlanma proteini (C/EBP),
- Beta-katenin/ T hücre faktörü (TCF),
- cAMP cevap elementi bağlanma proteini (CREB),
- Aktifleşmiş T hücresi nüklear faktörü (NFAT),
- Aktivatör protein 1 (AP-1),
- Peroksizom proliferatör aktive edici reseptör (PPAR)
- Hipoksi ile uyarılan faktör (HIF)
Bu transkripsiyon faktörlerinin çeşitli sinyal iletim yolakları ile aktifleşip COX-2 gen promotöründeki cis etkili dizilere bağlanması COX-2 gen ekspresyonunu arttırmaktadır. Cis etkili dizilerden kastedilen genel olarak DNA üzerinde yer alan ve düzenleyici proteinlerin tanıyıp bağlandığı özel DNA dizileridir.
Bu dizilere transkripsiyon faktörleri yüksek derece de affinite gösterir ve bağlanmalarını takiben başka proteinlerinde promotöre toplanmasını sağlayarak genin transkripsiyonunun yapılmasını sağlarlar. Kısaca bahsettiğim bu diziler aslında moleküler biyoloji kitaplarında sayfalarca anlatılmaktadır, ilerleyen günlerde bu konu ile ilgili bir yazı hazırlayıp eklenebilir sanırım. Önemli ve temel bir konu olduğu için hakkında bir şeyler yazılması gerekiyor bence.
Kolon kanseri hücreleri başta olmak üzere diğer kanserlerin çoğunda COX-2 geninin transkripsiyonunu kontrol eden transkripsiyon faktörlerinin hatalı bir şekilde aktifleştirilmesi COX-2 mRNA’sının normal hücrelere oranla daha fazla sentezlenmesine yol açar. Bu transkripsiyon faktörlerinin hatalı bir şekilde aktivasyonu ise ya bu molekülleri kontrol eden, aktifleştiren sinyal iletim yolaklarına ait proteinlerdeki mutasyonlar ya da transkripsiyon faktörlerinin kendisinde bulunan aktifleştirici mutasyonlar nedeni ile olmaktadır.
Her iki koşulda da sonuç daha fazla miktarda sentezlenen COX-2 mRNA’ sıdır.
Tabi ki COX-2 mRNA’sının fazla miktarda sentezlenmesinden sonra önemli olan bir diğer kontrol şekli de COX-2 mRNA regülasyonudur. Bu konu hakkındaki bilgiyi gelecek yazımda bulabilirsiniz.
Fazla miktarda COX-2 enzimi sentezi ile bağlantılı olan bu olaylar kolorektal kanserlere ait olan hücrelerin daha hızlı çoğalmasını, daha fazla büyüyüp sağ kalmasını ve hücrelerin invazyon, anjiyogenez gibi metastatik yeteneklerini arttırmasına katkıda bulunur.
Bu nedenle COX-2 enziminin kolorektal kanser oluşumunun engellenmesinde ya da daha yavaş oluşmasında etkili olabilecek bir aday olduğu açıkça görülmektedir. Bu enzimin baskılanmasını sağlayacak olan kimyasal moleküller, kolorektal kanserlerin gelişiminin ve ilerlemesinin önüne geçilmesinde bir kemoprevensiyon adayı olarak görülmektedir.
Benzer yazılar;
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder