Normal hücre büyümesi ve farklılaşmasında insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) reseptörü 1 (IGF-R1) olarak isimlendirilen reseptör önemlidir. IGF-R1 reseptörüne bağlanan insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF-2) olarak bilinen iki ligand, IGF-R1’in aktivitesini düzenler. Her iki ligandın da (IGF-1 ve IGF-2) kanser hücrelerinde yüksek düzeyde ifade edildiği belirlenmiştir.
Yapılan çalışmalar, IGF-1 molekülü aracılığı ile aktifleşen sinyal iletim yolaklarının kolorektal kanserinde dahil olduğu çeşitli kanserlerde rol aldıklarını göstermiştir. Bu sinyal yolaklarının aktifleşmesiyle kolon kanseri hücreleri daha hızlı çoğalma ya da bölünme yeteneği kazanmaktadır. Ayrıca, IGF-1 etkisi ile aktifleşen sinyal iletim yolakları kolon kanseri hücrelerinde sağ kalım oranını arttırıp, apoptozis oranını azaltarak kolon kanseri dokusuna daha rahat bir büyüme imkanı sağlar. Bunlara ek olarak kolon kanseri ve diğer kanserlerde IGF-1’in yüksek miktarlarda ifade edilmesinin tedaviye verilen cevabı etkileyebildiği ve kemoterapi direnci olarak adlandırdığımız tedavi açısından istenmeyen koşulların ortaya çıkmasına da sebep olmaktadır. Tüm bunların sonucunda kolon kanseri diğer dokuları işgal edip o bölgelerde çoğalarak metastatik kolon kanseri olarak isimlendirilen ileri seviye kanserlerin oluşmasına yol açar.
IGF-1 veya IGF-2 ‘ nin resptörü olan IGF-R1’e bağlanmasıyla reseptör otofosforilasyon geçirir ve insülin reseptör substratı 1 (IRS-1), insülin reseptör substratı 21 (IRS-2) ve Shc proteinlerinin fosforilasyonu ile sonuçlanır. IRS-1 IRS-2 ve Shc’nin onkojenik özellikte olduğu ve kanser gelişiminde etkili oldukları bilinmektedir.
IRS-1 ve IRS-2’nin fosforilasyonu PI3K aktivasyonunu takiben AKT yalağının uyarılmasına yol açar. AKT sinyal iletim yolağı da BCL2 aktivasyonuna ve p27 ile BAD baskılanmasını uyarır.
IGF-R1’e bağlanan Shc proteini ise RAS/MAPK sinyal iletim yolağını aktifleştirir.
Sonuç olarak kolorektal kanser hücrelerinde IGF-1 aktivitesinde bir artışın olması kolorektal kanser hücrelerinin üzerinde mitojenik ve antiapoptotik etkilerin oluşmasına yol açar.
Bu nedenlerle kolorektal kanser gelişiminde etkili olan IGF-1 aracılığı ile sinyal iletiminin baskılanması, kolorektal kanser hücrelerinin çoğalmasını engelleme potansiyeli olduğu için kolon kanserlerinin tedavisinde yeni bir yaklaşımdır.
Monoklonal antikorların veya spesifik tirozin kinaz inhibitörlerinin hazırlanmasıyla bu sinyal iletim yolağı hedefli bir şekilde baskılanabilecektir. Bu gelişmelerin gerçekleşmesi ve deneysel aşamalarla faz çalışmaların yapılmasını takiben elde edilen verilerin kullanılabilirliğine bakılarak geliştirilen IGF sinyal iletim inhibitörleri kolon kanserli hastalarda kullanılabilecektir. Bu konu üzerinde araştırmaya yönelik çalışmalar devam etmekle birlikte elde edilen sonuçlar büyük bir merakla beklenmektedir.
Kolon kanseri tedavisine yönelik böylesi bir gelişmenin olması kolon kanserlerinin erken aşamalarda tedavi edilmesine başka bir ifade ile kolon kanseri karaciğer gibi diğer organlara metastaz yapamadan daha başlangıç aşamalarında verimli bir şekilde tedavi edilmesine olanak sağlayabilir.
Yapılan çalışmalar ayrıca IGF1 sinyal iletim yolağında görevli olan proteinlerde genetik mutasyonların olduğunu da belirlemiştir ki bu durumda kolon kanserinin ve metastatik kolon kanserlerinin tedavisini daha kompleks bir hale getirmektedir.
Benzer yazılar;
Kolon kanserlerinde COX-2 mRNA regülasyonu
Kolorektal kanserlerde COX-2 gen regülasyonu
Kolon Kanserinde Hatalı Sinyal İletimi
Kolon Kanserinin Genetik Temelleri
Kolon Kanseri Nedir, Kolon Kanseri Ne Demek
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder