Apoptoz olarak bilinen programlanmış hücre ölümünün gerçekleşememesi kolon kanseri ve diğer kanserlerin oluşumunun temel nedenlerden biridir. Kanser hücresinin apoptozdan kaçma yeteneği kazanmasında apoptozis sürecine düzenleyen genlerin doğru bir şekilde fonksiyon göstermemesi önem taşır. Günümüzde, apoptosis işlemini kontrol eden 2 gen ailesi tanımlanmıştır. Bu iki gen ailesi; BCL2 proteinlerini şifreleyen genler ve IAP proteinlerini şifreleyen genlerdir.
BCL2 ailesinde hem anti-apoptotik hem de apoptotik özellikte proteinler bulunurken IAP proteinleri ise apoptozisin inhibitörü olarak iş görürler.
Survivin proteini, apoptozis inhibitörleri gen ailesinin (IAP) bir üyesidir. Survivin molekülü hem mitoz bölünmede hem de programlanmış hücre ölümünün düzenlenmesini kontrol eden çift işlevli bir proteindir.
Survivin kaspaz 3 ve kaspaz 7 moleküllerini inhibe ederek apoptozu engeller, aynı zamanda survivin hücre döngüsünün G2 ve M fazlarını da düzenlemektedir.
Bunlara ek olarak survivin molekülü iğ ipliklerinin oluşumunda, hücresel strese karşı verilen cevapta ve anjiyogenez oluşumunda etkili olduğu da bilinmektedir.
Bilindiği gibi apoptozis esnasında kaspaz molekülleri bazı proteinlerin enzimatik olarak kesilmesini sağlayarak hücrenin ölmesini başlatıcı etkiler gösterir. Isı şoku proteini (HSP90, Heat shock protein 90), survivinin de dahil olduğu bazı proteinlerin hücre içerisinde katlanmasına yardımcı olan bir moleküler şaperondur.
Survivin proteinin fazla miktarda sentezlenmesinin kemoterapi direnci ile ilişkili olduğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir.
Hücrede survivin molekülünün ifade edilmesi çeşitli sinyal iletim yolakları ve onkojenik özellikteki bazı sinyal iletim sistemleri ile kontrol edilmektedir.
Örneğin, EGFR aracılığı ilePI3K ve ERK sinyal iletiminin uyarılması, HIF1-α ifadelenmesinde artışla sonuçlanır. HIF1-α proteini ise survivin ifadelenmesinin transkripsiyonel olarak düzenlenmesini sağlayan önemli bir moleküldür. HIF1-α’ nın baskılanması survivin ifadelenmesini azaltarak apoptotik hücre ölümünü arttırır.
İçsel apoptotik yolak açısından p53 proteini tümör baskılayıcı özelliktedir ve hücre döngüsü ile apoptozun önemli düzenleyicilerinden biridir. Survivin ve BCL2 aracılığı ile p53 ifade edilmesi azaltılır.
Anti-apoptotik özellikteki BCL2 etkisini mitokondriden sitokrom c salınmasını düzenleyerek gösterir. Sİtokrom c kaspaz 9 un aktivasyonunu sağlar ve sonrasında ise kaspaz kaskadı (kaspaz 3 > kaspaz 6 > kaspaz 7) aktifleştirerek hücre ölümü başlatılmış olur.
Transkripsiyon faktörü olan p53 kolon kanserlerinin de dahil olduğu pek çok kanser türünde mutasyona uğramaktadır ve p53 proteininin fonksiyonundaki herhangi bir bozukluk apoptotik sinyal iletiminin kontrol edilmesini ortadan kaldırdığından tümör oluşumunun artmasına yol açar.
Survivin proteini ile ilgili olarak yapılan araştırmalar kolon kanserlerine ek olarak, molekülün akciğer kanseri, meme kanseri, mide kanser, özafagus kanseri, pankreas kanseri, karaciğer kanseri, over kanseri ve böbrek kanserlerinde de yüksek miktarlarda ifade edildiğini ortaya çıkartmıştır. Yapılan yoğun ve kapsamlı analizler sonucunda survivin proteininin ideal bir tümör belirteci olabileceği ve kolon kanserinin tedavisi için önemli bir hedef durumunda olduğuna ilişkin veriler elde edilmektedir.
Kolorektal kanser açısından baktığımızda survivin proteini tubülar adenomalar gibi erken lezyonlarda artış göstermeye başlamaktadır. Bu durum survivin proteinindeki miktarsal artışın kolon kanseri oluşumunun erken aşamalarında gerçekleştiğini önermektedir. Ancak, survivin ekspresyonunun uzak metastazlar gibi hastalığın ileri aşamalarında da gerekli olup olmadığı tam olarak anlaşılamamıştır.
Benzer yazılar;
Kolon kanserlerinde COX-2 mRNA regülasyonuKolorektal kanserlerde COX-2 gen regülasyonu
Kolorektal kanseri oluşumu nasıl engellenir
PI3K Sinyal İletim Yolağı
Kolorektal Kanser Gelişiminde p53 ve RAS Proteinlerinin Önemi
Kolon Kanserinde Hatalı Sinyal İletimi
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder