Kolorektal kanserin ve diğer kanser türlerinin gelişiminde önemli role sahip olan iki protein p53 ve RAS'dır. Bu proteinlerden p53 hücrenin stres koşullarına cevap vermesini sağlarken, RAS ise bir sinyal iletim yolunun elemanıdır ve başlıca hücre büyümesi hücre farklılaşması hücrenin sağ kalımı, hücre çoğalması gibi süreçlerde rol oynar.
Kolorektal kanserinde dahil olduğu çoğu kanser türünde bu iki proteini şifreleyen genlerde mutasyonların olduğu belirlenmiş olup, bu mutasyonların varlığı aynı zamanda hastaların ilaca veya tedaviye karşı verdikleri cevabı da etkilemektedir.
TP53 geni p53 olarak bilinen ve aynı zamanda genomun gardiyanı ya da genomun koruyucusu olarak adlandırılan bir trankripsiyon faktörünü şifreler. p53 proteini hücrenin oksidadif stres, DNA hasarı, hücre döngüsünün düzenlenmesi ve apoptozis gibi önemli durumlara yanıt vermesinde iş görür.
Gen mutasyonları ile p53 fonksiyonunun kaybı kolorektal kanser gelişimi de olmak üzere çok sayıda kanser türünün ortaya çıkmasında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar.
TP53 mutasyonlarının çoğunluğu, proteinin diziye özgü DNA bağlanma bölgesinde (sekans spesifik DNA bağlanma domaini) gerçekleşir ki bu durumda DNA bağlanma yeteneği ortadan kalkar. Kolorektal kanser hastalarının yaklaşık %30’unda inaktive edici TP53 gen mutasyonlarının olduğu bilinmektedir.
TP53 mutasyonları sıklıkla rektal tümörlerde gözlenirken, proksimal kolon ya da bağırsak tümörlerinde daha az görülür. TP53 mutasyonları, proksimal kolon tümörlerinde lenf invazyonu ile ilişkilidir ve distal kolon tümörlerinde ise kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. İleri aşama kolon tümörlerinde TP53 mutasyonları daha sık gözlenir.
RAS sinyal iletim yolağı hücre büyümesi hücre farklılaşması hücrenin sağ kalımı, hücre çoğalması, apoptoz, hücre iskeletinin organizasyonu ve fonksiyonu, inflamasyon ve hücre transformasyonu gibi çok sayıda biyolojik açıdan önemli işlevlerde görev alır.
Bu sinyal yolağının bir elemanı olan KRAS proteinini şifreleyen genin 12. kodununda glisinin valine dönüşümüne yol açan bir mutasyon (KRAS G12V mutasyonu), kolorektal kanser hastalarının yaklaşık olarak %10’unda görülür ve sağ kalım süresi ile ilişkilidir. KRAS G12V mutasyonu ayrıca ilerlemiş hastalığa sahip kişilerde daha sık gözlenir. G12V sağ kalıma ek olarak daha agresif bir tümör oluşmasına da yatkınlık yapabilmektedir.
K-RAS genindeki mutasyonlar kolon tümörlerinin yaklaşık %40’ında bulunur. Bu mutasyonlar hastanın antikor temelli EGFR inhibitörü ilaçlara (cetuximab ve panitumumab) verdiği cevabı etkilemektedir. KRAS mutasyonu olan hastalar çoğunlukla bu tedavi ajanlarına direnç göstermektedir.
Kolorektal Kanser Genetiği açsından önemli bir yer tutan Kolon Kanserinde Hatalı Sinyal İletimi olgusu pek çok kolon kanseri hastasında görülmekle beraber elde edilen veriler Kanserin karmaşık bir hastalık olduğunu göstermektedir.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder