Kanser hücrelerinde hatalı DNA metilasyonu nasıl gerçekleşir ?

Kanser hücrelerinde hatalı DNA metilasyonunun gerçekleşmesine ilişkin olarak, iki model ileri sürülmektedir. Bu modellerden ilkinde, DNA metilasyonunu gerçekleştiren enzimler olan DNMT1, DNMT3a ve DNMT3b enzimlerinin fazla miktarlarda sentezlendiği, aktivitesinin normalden fazla olduğu veya hatalı yönlendirilmesinin hatalı DNA metilasyonuna neden olduğu ileri sürülmektedir.

Diğer bir neden ise bariyer elementleri olarak adlandırılan ve normalde spesifik DNA dizilerinin, metilasyonunu engelleyen özel dizilerdeki hatalardan kaynaklanabilir. 

DNMT enzimlerinin miktar olarak daha fazla sentezlenmesi kolorektal kanser, kolon kanseri ve diğer kanser türlerinde de gösterilmiştir. Ayrıca, DNMT enzimlerinin miktarsal olarak fazla sentezlenmesine ek olarak bazı durumlarda da enzim aktivitesinde artış olur.

Bazı hücrelerde ise DNA metil transferaz enzimlerinin yanlış yönlendirilmesi nedeniyle hatalı DNA metilasyonu görülür. 

DNA metil transferaz enzimlerinin aktivitesi belirli bir gen bölgesine EHMT2, PRMT5 ve SUV39H1 gibi histon metil transferaz ve demetilaz enzimleri tarafından yönlendirilir. Bazı durumlarda, bu yönlendirici moleküllerdeki kusurlar nedeni ile hatalı DNA metilasyonu gerçekleşir.

Kromatin yapısını değiştiren bazı faktörlerde DNA metilasyon durumunu etkileyebilmektedir. Örneğin histonların deasetilasyonundan sorumlu olan histon deasetilaz enzimlerinin inhibisyonu sonucunda DNA metilasyon dağılımında farklılıklar gözlenebilmektedir. 

Bir diğer olası mekanizma da DNA metilasyonu gerçekleştikten sonra bu bölgelere gelerek transkripsiyonun baskılanmasını sağlayan proteinlerin ya da protein komplekslerinin fonksiyonunu etkileyen mutasyonların olması durumunda, DNA metilasyon kalıbının değişebileceği öne sürülmektedir.

Bu mekanizmalardan herhangi birinin sonucu olarak gerçekleşen hatalı DNA metilasyonu kolorektal kanserler ve diğer kanserler de belirlenmiş olup, DNA metil transferaz enzimlerinin bu yanlış aktivitesini ortadan kaldırmak adına çeşitli inhibitörler geliştirilmiştir. Bu inhibitör sınıfında etkili bir ajan 5-Aza-2' deoksisitidin (Decitabine ya da DAC) olarak bilinen nükleotid analoğudur. Bazı tümörlerin tedavisinde etkili sonuçlar sergilemektedir.



Benzer Yazılar

Kolon Kanseri Metastazında DNA Metilasyonunun Önemi

DNA Metilasyonu ve Kanser

Kolon Kanseri Hücrelerinde Görülen Epigenetik Değişiklikler