Böyle bir sorunun cevabının ortaya çıkartılabilmesi için, patolojik, moleküler genetik ve moleküler biyoloji çalışmalarının yapılmasıyla, farklı kolon kanseri hastalarından elde edilen tümör yada kanser dokularının birbirleri ile karşılaştırılması ile gerekmektedir. Ancak tek bir kelime ile bu sorunun cevabı EVET’ tir.
Bu yazımda da kolon kanseri dokuları arasındaki dolayısı ile kolon kanseri hastaları arasındaki farklılıkların neler olduğuna moleküler biyoloji açısından bakacağım. Umarım yeteri kadar açıklayabilirim, şimdi başlayalım.
Kolon kanserleri arasında var olduğunu söylediğim farklılığın temeli öncelikle kolon kanseri hastalığı olan değişik bireylerde farklı gen mutasyonlarının olmasıdır. Elbette, bunun sonucu olarak, başlangıçta aynı mutasyonlar olsa bile, zamanla oluşan yeni mutasyonlarda kanser dokularına değişik özellikler kazandırır.
Dolayısı ile bazı kolon kanseri hastalarında metastaz yapma özelliği görülür ve metastatik kolon kanseri olarak adlandırılır ancak bazı hastalarda bu durum gözlenmez.
Bazı kolon kanserlerinde ise kemoterapiye direnç görülür. Kemoterapiye dirençli kolon kanserlerinde ilaca karşı gösterilen dirençte farklılıklar gösterir. Örneğin bazı kolon kanseri hastalarının hücreleri cisplatin veya 5-Florourasil ile tedavi edilebilirken diğer hastaların kanser hücreleri ise gemcitabine isimli kemoterapi ilacına cevap verebilir. Tüm bu durumlar kolon kanseri hastaları arasındaki farklılıkların olduğunu göstermektedir.
Hatta ve hatta kolon kanseri olan aynı hastanın da kendi tümör dokusu içinde farklılıklar gözlenebilir ki örneğin kolon kanseri hücreleri metastaz yaptığında bağırsaktaki tüm kanser hücreleri hep beraber kalkıp karaciğere gitmez aslında hepsi gidemez bir kısmı bağırsakta kalmaya devam eder çünkü metastatik yetenek aynı anda tüm kanser hücrelerinde gelişmemiştir.
Kolon kanseri hücrelerindeki bu farklılıklara moleküler düzeyde bakacak olursak, her bir farklı kolon kanserinde değişik moleküllerin rol aldığını, farklı genlerin mutasyona uğradığını ve birbirinden değişik genlerin metilasyon ile baskılandığını görürüz.
Ayrıca tüm bunların sonucunda kolon kanserinde hatalı bir şekilde aktifleşen sinyal iletim yolaklarının da değişiklikler gösterdiğini unutmamak lazım.
Kolon kanserlerinde görülen farklılığın DNA metilasyonu açısından değerlendirilmesi
Kolon kanseri hastalarından ameliyat ile alınan tümör dokularının çalışılması sonucunda elde edilen sonuçlara baktığımızda genel olarak kolon kanseri ile ilgili olarak bazı genlerde hipermetilasyon olduğu ve genel ya da global metilasyon durumunun ise azaldığını söyleyebiliriz. Ancak böyle bir genelleme de hipermetilasyon ile artış gösteren genler hastalar arasında farklı olduğu gibi, aynı kişinin kanser dokuları arasında bile farklılıklar gözlenmektedir. Bu nedenle CpG adası metilatör fenotipi (CIMP) olarak isimlendirilen bir konsept benimsenmiştir.
CpG adası metilatör fenotipi (CIMP) nedir ?
Kolorekal kanser açısından konuşacak olursak (aslında yazacak olursam), metilasyon taşıyan genlerin yüksek sıklıkta bulunduğu bir bağırsak kanseri grubudur. Bu grup içerisindeki hastalarda yada kanser dokularında önceden belirlenmiş olan bazı genlerin %60’dan fazlası metilasyon ile baskılanmış yani işlev görmez durumdadır. Genel olarak kolorektal kanser hastalarının yaklaşık %20-25 kadarının böyle bir özellik sergilediği belirlenmiştir.
Bu durumun belirlenmesi için ameliyat ile rezekte edilen kanser dokularında bir grup gen CIMP belirteci olarak araştırılır. Araştırma sonucunda metilasyon durumu incelenen genlerin %60’ından fazlasında CpG adası metilasyonu olması durumunda kolorektal kanser CIMP pozitif ya da CIMP-kolon kanseri olarak ifade edilir. CIMP’nin belirlenmesinde kullanılacak olan gen paneli tam olarak belirlenememiş olmasına rağmen bu çalışmalarda SOCS1, RUNX3, CACNA1G, IGF2 ve NEUROG1 gibi genler sıklıkla kullanılmaktadır.
Kolon kanseri ve CpG adası metilatör fenotipi (CIMP) ilişkisi
CIMP fenotipi ile kolon kanserinin tiplendirilmesine yönelik çalışmalarda, CIMP-kolon kanserlerinin BRAF geninde V600E (c.1799T>A) mutasyonunun çok yüksek oranda gözlendiği bulunmuştur. Ayrıca CIMP-kolon kanseri olup BRAF V600E mutasyonunu taşıyan bireylerde tümörün sıklıkla sağ kolonda oluşma eğiliminde olduğu ve kadınlarda bu durum daha fazla sık görülür.
CIMP pozitif kolon kanserleri de kendi içerisinde CIMP-düşük ve CIMP-yüksek gibi sınıflandırılır. Bu şekilde CIMP-düşük ya da CIMP yüksek sınıflandırılmada, bu özellikte olan kalın bağırsak kanserlerinde p53, KRAS, BRAF gibi farklı genlerde mutasyonların olduğu, mikrosatellit kararsızlığı gibi özel durumların birlikte gerçekleştiği görülür.
Bu şekilde bir sınıflandırmada aşağıdaki gibi bir kanser dağılımı gözlenmektedir.
CIMP-yüksek kolon kanserlerinin %80’ni mikrosatellit kararsızlığı gösterir, %50’sinde kolon kanseri dokusunda BRAF mutasyonu görülerken,
CIMP-düşük kolon kanserlerinin %90 kadarında KRAS mutasyonu varken, mikrosatellit kararsızlığı, p53 ve BRAF mutasyonu ise CIMP-düşük grupta daha az görülür.
CIMP olmayan kolon tümörlerinde ise %70 oranında p53 mutasyonu ve %30 oranında KRAS mutasyonu bulunur.
Kolon kanserlerinin CIMP durumuna göre sınıflandırılmasından anlaşılacağı üzere, böyle bir sınıflandırmanın yapılması ve bunun daha fazla hasta grubunda çalışılarak yaygın ve genelleştirilebilmesi ile tanı ve tedaviye yönelik yardımcı bir biyomarker olabileceği dikkat çekmektedir.
Kolon kanseri ve CpG adası metilatör fenotipinin olup olmaması durumu arasındaki ilişkinin önümüzdeki yıllarda daha iyi anlaşılmasıyla kolon kanserinin başlangıcı, kolon kanserinin gelişimi ve kolon kanseri metastaz durumunun anlaşılmasını kolaylaştırabilecek bir yaklaşım olması nedeni ile dikkat çekicidir.
Ayrıca kalın bağırsak kanserlerinin erken tanısı için bir biyomarker ya da biyobelirteç olarak CIMP fenotipi durumu da ilerleyen zamanlarda kullanılabilir ki bu durumda hastalığın klinik açıdan erken aşamada tanımlanabilir olmasını sağlayacağı gibi kemoterapi, radyoterapi, kemoradyoterapi ve ameliyat gibi tedavi seçeneklerinin tercihinde ve tedavinin daha verimli olmasını sağlayabilir.
Kolon kanserlerinde CpG adası metilatör fenotipi (CIMP) oluşumun anlaşılması ve bunun kullanılarak tümörlerin yada kalın bağırsak tümörlerinin sınıflandırılması, kolon kanseri oluşumu ile ilgili moleküler düzeydeki bilgilerimizi arttırmakla birlikte elde edilen bilgilerin artışı zaman içinde kolon kanseri yada kolorektal kanserli hastaların klinikte tanı ve tedavide de önemli yararlar sağlayacaktır.
Benzer yazılar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder