Kolon kanserinde kromozom kararsızlığına neden olan ilk mutasyon tümör baskılayıcı özellikteki APC geninde gerçekleşir ve bu gende mutasyon taşıyan hücrelerin zamanla çoğalması ile kromozom kararsızlığı olan sporadik kolon kanseri gelişir. Ayrıca, APC mutasyonu germline özellikte ise bu durumda Ailesel Adenomatoz Polipozis (FAP) hastalığı gelişir.
Ailesel Adenomatoz Polipozis (FAP) Sendromu
FAP sendromu kalın bağırsak ya da kolonda yüzlerce adenom gelişimi ile karakterize edilen otozomal dominant özellikteki genetik bir hastalıktır. FAP sendromlu hastalarda APC geninde kalıtsal özellikte mutasyon bulunur. FAP sendromlu ailelerin APC geninde belirlenen bu mutasyon ailedeki hasta bireylerin yaklaşık %80'ninde görülebilmektedir.
Hafif Seyirli Ailesel Adenomatoz Polipozis (AFAP) Sendromu
FAP sendromunun daha yavaş seyreden agresif olmayan bir formu daha vardır ki bu da attenuated FAP (AFAP) olarak bilinir. AFAP sendromu ise kalın bağırsakta 100 den az sayıda adenom olması özelliğinde olup bu hastalardaki APC gen mutasyonları genin 3' veya 5' kısmında olabilmektedir.
MUTYH ilişkili polipozis (MAP)
Özellikle 100'den daha az sayıda polip olan hastaların yaklaşık %20-40'ında MUTYH olarak bilinen genin her iki alelinde de (bi-allelik) mutasyon bulunur. Bu durum MUTYH ilişkili polipozis (MAP) olarak bilinir. MUTYH geni DNA'nın baz çıkarılması ile onarılmasında iş görür. Fenotipik açıdan baktığımızda AFAP ve MAP birbirine oldukça benzerdir.
Kolon Kanserinde Kromozom Kararsızlığı Oluşturan WNT Sinyal İletimi Mutasyonları
APC tümör baskılayıcı geni, hücrede önemli bir sinyal iletim yolağı olan APC/ß-catenin/TCF sinyal iletiminde iş görür. APC geninin inaktivasyonu beta-kateninin parçalanmamasına ve sonuç olarak WNT sinyal iletiminin artışına yol açar. Beta-katenin (CTNNB1) molekülünün sitoplazmada birikmesi molekülün hücre çekirdeğine geçmesi ile sonuçlanır ki burada TCF hedefi olan genlerin ekspresyonlarında artış gerçekleşmesini sağlar. Beta-kateninin etkisi ile TCF hedefi olan genlerdeki ekspresyon artışı hücre çoğalmasının artmasına, hücre farklılaşmasına, hücre göçüne ve kolon kanseri hücrelerinin adezyonuna neden olur.
APC mutasyonu olmayan kolon kanserlerinde, APC/beta-katenin/TCF sinyal iletim yolağında fonksiyon gösteren genlerdeki mutasyonlar kromozom kararsızlığı olan Sporadik kolon kanserlerinde de vardır. APC mutasyonu olmayan kolon kanserlerinin yaklaşık yarısında beta-katenin (CTNNB1) geninde mutasyon vardır.
WNT/APC/ß-katenin yolağında iş gören çeşitli proteinler de kolon kanseri oluşumunda doğrudan ya da dolaylı olarak değişikliğe uğrar. Böylesi değişiklikler sonucunda beta-katenin veya TCF’nin sürekli aktivasyonu gerçekleşmiş olur. Bu sinyal iletim yolağı kolon kanserinde etkilenen yolaklardan sadece birisidir.
Mitoz kontrol noktası proteini BUBR1, APC tümör baskılayıcı geni ile etkileşen çeşitli genlerden biridir ve önemli bir rol oynar.
BUBR1 proteini, mitoz bölünme kontrol noktası protein kompleksinin bir üyesidir. Bu protein kompleksinde aynı zamanda BUB1, BUB3, MAD 1-3, MPS-1 ve CENP-E proteinleri bulunur. Bu kompleksdeki BUBR1’in CDC20’ye bağlanması ile anafazda bekleme sinyali oluşur ve APC aktivitesi baskılanır. BUBR1 protein miktarındaki azalma ve inaktivasyonu poliploid hücrelerin oluşmasına neden olur, hücre sağ kalımı uzar ve aşırı hücre çoğalması görülür. Böyle bir durumda proradik kolon kanserlerindekromozomal kararsızlığın başlangıcı için ilk adım olmaktadır.
Beta-katenin aktivitesindeki artış dolaylı olarak beta katenin aktivitesini düzenleyen onkogenlerdeki mutasyonlar sonucunda da gerçekleşebilir. Beta-katenin hücrede önemli işlevlere sahip bir sinyal iletim yolağı olan Notch yolağı ile etkileşir. Notch sinyal iletim yolağı hücresel farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisidir ve son zamanlarda kolon kanseri hücrelerinde yapılan analizler sonucunda Notch sinyal iletiminin azalmasının kalın bağırsak kanserlerinin oluşumunda da etkili olduğu bulunmuştur.
Siklin bağımlı kinaz 8 (CDK8, cyclin dependent kinase-8) geninin amplifikasyonu da beta-katenin aktivitesini etkileyen bir genetik düzensizliktir. CDK8 geni 13. Kromozomda yer almaktadır ve bu genin amplifikasyonu kolon kanseri hastalarının yarısından fazlasında görülmektedir. CDK8 aktivitesinde artış olması kolon kanseri hücreleri için onkogen etkisi gösterir. CDK8 hem beta-katenin hemde Notch sinyal iletimini uyararak mRNA sentezini (transkripsiyonu) ve hücre farklılaşmasını arttırır. CDK8’in kolon kanseri hastalarında aşırı miktarda ifadelenmesi hastalığın seyrinin kötü olmasına yol açtığı bulunmuştur. CDK8 ifadelenmesindeki artış aynı zamanda yağ asidi sentez geni ve p53 geninin ifadelenmesinde de değişikliklere neden olur.
APC sinyal sinyal iletiminde iş gören bir diğer protein siklin D1 (CCND1, Cyclin D1) molekülüdür. Siklin D1 ile p27 (CDKN1B) ve p21 (CDKN1A) gibi siklin bağımlı kinazların inhibe eden moleküller hücre döngüsünde önemli rol oynar. Bu proteinler özellikle hücre döngüsünün G1 fazından S fazına geçişini kontrol eder. APC mutasyonu sonucunda gerçekleşen aşırı miktarda CCND1 aktivasyonu kolon kansernin gelişimine katkıda bulunur. Böyle bir durumda hücreler kontrolsüz bir durumda çoğaldığı gibi aynı zamanda apoptotik programdan da kaçarlar. Bağırsak mukozası, adenoma örneği ve kolon kanseri dokusunda CCND1 ifadelenmesi karşılaştırıldığında siklin D1’in (CCND1) sadece kolon kanseri dokusunda artış olduğu görülür.
Son bulgular ışığında obezite ile kolon kanseri oluşumu arasındaki ilişkinin araştırılması sonucunda obezite ve fiziksel hareketsizliğin kolon kanseri riskini arttırdığı ancak bu atışın WNT/beta-katenin sinyal iletim yolağından bağımsız olduğu belirlenmiştir.
Konu ile ilgili diğer yazılar
Konu ile ilgili diğer yazılar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder