Kolon kanserinin tedavisi esas olarak ameliyat ile tümör dokusunun çıkartılmasına dayanır. Ancak son 20 yıllık süreçte ikinci ve üçüncü aşama (stage II ve stage III) kolon kanseri tedavisinde önemli bir ilerleme kaydedilerek yapılan araştırmalar tabiri yerindeyse meyvesini vermeye başladı.
Bu araştırmaların yapıldığı süre içerisinde 3. aşama kolon kanserinin kemoterapi ile tedavisinde 5-florourasil (5-FU) ile lokoverin ilaçlarının birlikte kullanılması yerine 5-florourasilin (5-FU) Okzaliplatin (oxaliplatin) ya da irinotekan ile birlikte kullanılmasının daha etkili olduğu belirlendi. Aynı zamanda 4. aşama kolon kanserindeki tedavi yaklaşımı ise cetuximab, panitumumab ve bevacizumab gibi monoklonal antikorların kullanılarak hedefe yönelik daha spesifik bir tedavi özelliği kazandı.
Kolon kanseri hastalarında yapılan yoğun moleküler genetik analizler sonucunda elde edilen veriler ve tedavi için kullanılabilecek çok sayıda ilacın geliştirilmesiyle en iyi tedavi seçeneğini belirleyebilmek için tahmin edici özelliği olan biyobelirteçlerin gerekliliği gündeme gelmiştir.
Bu biyobelirteçlerin ortaya çıkartılması kolon kanserlerinde hastalarda görülen tümör dokularının heterojen olması, ilaçların toksik etkilerinin olabilirliği ve tıbbi tedavinin maliyetinin yüksek olması nedeniyle önem taşımaktadır.
Genetik ve epigenetik değişikliklerin biyobelirteç olarak kullanılabilme olasılığı bu alanda yapılan araştırmaların hızlı bir şekilde artmasına sebep olmuştur. Bu araştırmalarda genetik ve epigenetik bazı değişikliklerin günümüzde kolon kanserinin tedavisi için belirleyici biyomarker olarak kullanılmasına olanak tanımıştır.
Kanserin tedavisi için, spesifik genetik ve epigenetik değişikliklere göre tasarlanmış olan ilaçların etkinliğindeki artış kolon kanseri hastalarında kişiye özel başka bir ifade ile hastalığın özelliğine göre tedavi seçiminin yapımasını mümkün hale getirmiştir.
Örneğin mutant KRAS geni olan kolon kanseri hastalarının cetuximab ile tedavisine bakacak olursak. Metastatik kolon kanseri hastalarının sadece %15'i EGFR yi hedefleyen monoklonal antikorlar ile tedaviye olumlu cevap vermektedir. Bu durum metastatik kolon kanseri olan bazı hastaların anti-EGFR tedavisine direnç gösterdiğini ortaya çıkartmıştır. Bunun belirlenmesi ile anti-EGFR tedavisine neyin direnç oluşturabileceği üzerine araştırmalar yapılmıştır.
Bu araştırmalar sonucunda anti-EGFR tedavisine direnç gösteren ya da bu tedaviye cevap vermeyen hastalarda KRAS geninde mutasyon olduğu ortaya çıkarılmıştır. Bu bulgu klinik anlamda doğrulanarak kolon kanseri hastalarının kemoterapisine karar verilmesinde kullanılmaya başlanmıştır. KRAS mutasyonlarına ek olarak anti-EGFR monoklonal antikor tedavisine cevap vermeyen bazı kalın bağırsak kanseri hastalarında da BRAF, PIK3CA ve PTEN gibi diğer genlerde mutasyonlar olduğu belirlenmiş olup klinik olarak kullanıma girmiştir.
Günümüzde kolon kanseri (kalın bağırsak kanseri) için kullanılan ve tadavi şeklinin belirlenmesinde etkili olan biyobelirteçler şunlardır.
Kolon kanseri hastalarında görülme sıklığı neredeyse %40 civarında olan KRAS genindeki kodon 12/13 mutasyonları kullanılan biyobelirteçlerden ilkidir. KRAS geni kodon 12/13 mutasyonu anti-EGFR monoklonal antikor tedavisine direncin tahmin edilmesinde kullanılır. Diğer biyobelirteç ise yine KRAS geninde bulunan 61, 146 ve 117. kodonlarda gerçekleşen mutasyonun varlığıdır ki bu mutasyonların kolon kanseri hastalarında görülme sıklığı %1-2 civarındadır. KRAS geninde bulunan 61, 146 ve 117. kodonlardaki mutasyonlarda anti-EGFR nomoklonal antikor tedavisinine direncin olup olmayacağının belirlenmesinde kullanılıyor.
Son olarak BRAF genindeki V600E mutasyonu hastaların yaklaşık %10-15’inde gözlenir ve anti-EGFR tedavi yanıtının tahmin edilmesinde ve olasılıkla BRAF inhibitörlerinin tedavide kullanılabilmesinde iş görebilir.
PI3KCA mutasyonu, PTEN kaybı, mikrosatellit kararsızlığı, 18q delesyonu, SMAD4 kaybı ve topoizomeraz 1 mutasyonlarının da kolon kanseri tedavisinin seçiminde etkili olabileceği belirlenmiş ancak rutin kullanıma henüz girmemiştir.
Buna göre; PI3KCA ve PTEN mutasyonlarının görülme sıklığı %20-30 arasındadır ve bu genlerdeki mutasyonlar anti-EGFR tedavisine direnç olup olmayacağının tahmin edilmesinde kullanılabilir.
Mikrosatellit kararsızlığının olması kolon kanseri hastalarının yaklaşık %15-20 sinde görülür ve 5-FU ile irinotekan tedevisinin sonucunun tahmin edilmesinde kullanılabilir.
18q delesyonu ve SMAD4 geninin kaybı ise 5-FU direncinin belirlenmesinde iş görebilirken topoizomeraz 1 mutasyonu ise irinotecan ile tedaviye olan direncin belirlenmesinde kullanılabilir.
Yapılan araştırmalardan elde edilen verilerin klinik olarak doğrulanmasından sonra bahsedilen PI3KCA mutasyonu, PTEN kaybı, mikrosatellit kararsızlığı, 18q delesyonu, SMAD4 kaybı ve topoizomeraz 1 mutasyonları da KRAS ve BRAF gen mutasyonları gibi kolonl kanseri hastalarının tedavisinde belirleyici ya da tahmin edici birer biyobelirteç olarak kullanıma girecektir.
Bu kısımda bahsettiğim mutasyonlar tümör gelişimi esnasında kazanılan, gerçekleşen ve tümör dokusunda bulunan diğer normal dokularda bulanmayan mutasyonlardır. Bu tip genetik değişikliklere ek olarak ebeveynlerden kalıtılmış olan polimorfizimler de kolon kanserinde kemoterapiyi etkileyebilmekte ve ilacın toksik etkilerini, özellikle 5-FU ve irinotecan için, belirleyebilmektedir. Polimorfizmlerin kolon kanseri üzerindeki etkilerini daha önceki yazımda bulabilirsiniz.
Konu ile ilgili diğer yazılar
Kolon Kanserlerinde Risk Değerlendirilmesi ve Erken Tanı
Konu ile ilgili diğer yazılar
Kolon Kanserlerinde Risk Değerlendirilmesi ve Erken Tanı
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder