Daha önceki yazılarımda kolon kanseri oluşumunda mutasyona uğrayan bazı sinyal iletim yolaklarından bahsetmiştim. Bu yazımda ise kolon kanserinde (kalın bağırsak kanseri) sıklıkla mutasyona uğradığı belirlenen ve kromozomal kararsızlığın oluşması ile sonuçlanan önemli mutasyonları ve kolon kanseri oluşumundaki rollerini açıklayacağım.
P53 ve 18q kaybının kalın bağırsak kanserlerindeki etkileri
Kolon kanserinde p53 mutasyonları sıklıkla görülmektedir. Yapılan çalışmalarda p53 mutasyonu olan kolon kanseri hastalarının tümör dokularında p53 ile birlikte diğer genlerde de mutasyon olduğu gösterildi. P53 ile bağlantılı en önemli kromozamal kararsızlık durumu 18q kaybıdır. 18. kromozomun uzun koluna (q) karşılık gelen bu büyük delesyon sonucunda bu bölgede yer alan ve kromozom bütünlüğünün korunmasını sağlayan SMAD2, SMAD4 ve DCC genlerinin delesyonu da gerçekleşir. 18q kaybı kolon kanserinin seyrinin kötü durum sergilemesi ile ilişkilendirilmiştir. Dahası, 18q delesyonu kolon kanseri hücrelerinde metastatik yeteneği kazandırarak, metastaz yapmış kolon kanserinin oluşmasına neden olabilmektedir. Yüksek derecede mikrosatellit kararsızlığı olmayan 18q kaybı bulunan kolon kanserinin, hastaların sağ kalım süresini azalttığı da biliniyor. Tam aksine, 18q kaybının olmaması ise kolon kanseri hastalarının sağ kalım süresinin daha fazla olması ile sonuçlanmaktadır.
PI3KCA gen mutasyonlarının kolon kanserindeki etkisi
Kolon kanserinde (kalın bağırsak kanseri) sıklıkla mutasyona uğradığı belirlenen ve kromozomal kararsızlığın oluşması ile sonuçlanan bir diğer gen fosfatidil inozitol3 kinaz (PI3KCA) genidir. PI3KCA geni kinaz kaskadını başka bir ifade ile hücredebir seri fosforilasyon olayını başlatarak çekirdekte bulunan (nüklear) transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu sağlar. Bu nedenle PI3KCA genindeki mutasyonlar kontrolsüz hücre büyümesini uyararak AKT sinyal iletim yolağı ile de yağ asiti sentazının ekspresyonunu sağlar. PI3KCA mutasyonları aynı zamanda hücre bölünmesi ve metabolizmasının merkezi düzenleyicisi olan mTOR ve KRAS ile proteinlerinin aktivitesinide değiştirir. Yapılan çalışmalar PI3KCA mutasyonlarının kolon kanseri dokusunun büyüklüğünde artışa ve kolon kanseri hücrelerinin bölünme hızını arttırdığını gösteriyor.
LINE-1 hipometilasyonunun kolon kanserindeki etkisi
Kolon kanserinde (kalın bağırsak kanseri) sıklıkla görülen ve kromozomal kararsızlığın oluşması ile sonuçlanan bir diğer genetik kusur LINE-1 (Long Interspersed Nucleotide Element-1) olarak bilinen tekrar dizilerindeki hipometilasyonun oluşmasıdır. LINE-1 ya da L1 transpozonu genomik ve kromozomal kararsızlığın gerçekleşmesini kolaylaştırır ve protein şifrelemeyen RNA'nın transkripsiyonunu sağlar. L1 elementleri insan genomunun yaklaşık %20 kadarını oluşturur. LINE-1 hipometilasyonu sonucunda oluşan kolon kanseri diğer kolon kanseri alt tiplerinden farklı özellikler sergiler. Yapılan çalışmalarda mikrosatellit kararsızlığı ile LINE-1 hipometilasyonu arasında negatif korelasyon olduğu, buna karşın LINE-1 metilasyonu ile kromozomal kararsızlık arasında pozitif bir uyum olduğu gösterildi. LINE-1 hipometilasyonu aynız zamanda genç yaşta başlayan ve daha kötü seyreden kolon kanseri oluşumu ile ilişkilidir.
Kinetekor protein mutasyonlarının kolon kanserindeki etkisi
Kolon kanserinde (kalın bağırsak kanseri) sıklıkla görülen ve kromozomal kararsızlığın oluşması ile sonuçlanan bir diğer genetik kusurda kinetekor olarak bilinen çok sayıda proteinden oluşan düzensizliklerden kaynaklanır. Bu protein kompleksindeki hatalar kolon kanserinin erken aşamalarında gerçekleşir ve zamanla kolon kanseri hücrelerinin anöploid özellik geliştirmelerine yol açar.
Kinetekor olarak bilinen multiprotein komplesi mitoz bölünme sırasında kromozomların birbirinden ayrılmasından sorumludur. Kinetekor kompleksinde bulunan ve kolon kanseri açısından önemi beilrlenmiş olan iki protein Sentromer proteini A (CENP-A) ve Sentromer proteini H (CENP-H) olarak isimlendirilir. Kolon kanseri hastalarından alınan tümör doku örneklerinde yapılan analizler sonucunda CENP-A ve CENP-H proteinlerinin tümör dokularında aşırı derecede ifadelendiği belirlenmiştir. CENP-A ve CENP-H’nin aşırı derece de ifade edilmesi kromatin üzerinde moleküllerin sentromerik özellikte olmayan DNA dizilerine bağlanmasına yol açar. Bu durum doğru kromozom ayrılması için gerekli olan kinetekor protein komplesinin düzenli bir şekilde oluşmasını engeller. Genel olarak her iki proteinde kromozom ayrılası için gerekli iken CENP-H aşırı ifadelenmesinin CENP-A’ya oranla daha fazla anöploidi oluşturur.
HIF-1 ve HIF-2 proteinlerinin kalın bağırsak kanserindeki rolü
Kolon kanserinde kromozom kararsızlığı ile sonuçlanan diğer bir genetik değişiklik Hipoksiyle Uyarılan Faktör (HIF, Hypoxia Inducible Factor) genlerinde gerçekleşir. Hipoksi ile uyarılan faktör genlerinin HIF1 ve HIF2 olarak bilinen iki formu kolon kanserinin oluşumunda önemlidir. HIF1 ve HIF2 genleri normalde hücrede hipoksik yani oksijen yetersizliği olduğu durumlarda aktifleşen iki protein şifreler. Hipoksi durumu gerçekleştiğinde aktifleşen HIF1ve HIF2 proteinleri anjiyogenez, glukoz metabolizması ve hücrenin sağ kalması gibi önemli hücresel süreçlerin düzenlenmesini kontrol eder. Bu işlevlerini hücre de mTOR gibi önemli sinyal iletim yolaklarını düzenleyerek gerçekleştirir.
HIF1 alfa (HIF1a) olarak bilinen düzenleyici (regülatör) altbirimin kolon kanseri hücrelerinde aşırı miktarda ifadelenmesinin hücresel COX-2 miktarını arttırır. HIF1a’nın kolon kanserindeki bir diğer önemli etkisi hastaların yaşam süreleri ile ilişkili olmasıdır. HIF1a’nın fazla miktarlarda ifadelenmesi kolon kanseri hastalarının yaşam sürelerinin daha kısa olmasına yol açar.
Bundan önceki Kolon Kanseri ve p53 Proteini başlıklı yazımda kolon kanserinin gelişiminde p53 proteinin önemini, p53 proteinindeki mutasyonları ve bunların kolon kanser hücrelerindeki etkilerini açıklamıştım.
Konu ile ilgili diğer yazılar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder