DNA Metilasyonu ve Kanser

Kanser patogenezinde gen mutasyon önemi yaygın olarak kabul edildiği halde, kanser gelişiminde epigenetik değişikliklerin rolü yakın zamana kadar tartışmalı bir durumda kalmıştır.

Kanser hücrelerinde epigenetik değişikliklerin olduğu ilk kez yaklaşık 30 yıl önce Feinberg ve Vogelstein tarafından bildirildi. Araştırıcılar kolon kanseri hücrelerini, normal kolon hücreleri ile karşılaştırdıklarında, kolon kanseri hücrelerinde global bir şekilde  5'- metilsitozin kaybının olduğu gösterdiler. 

Bu global metilasyon kaybının ağırlıklı olarak LINE - 1 ve satellit tekrar dizilerindeki CpG dinükleotidleri etkilediği bulundu. Bu genel hipometilasyon durumu yaşa bağımlı bir şekilde bağırsak hücrelerinde görülebildiği gibi polipden kanser oluşumu kanser sırasında da bulunabilmektedir. Bu nedenle, global DNA hipometilasyonu kolorektal kanser oluşum sürecinde erken bir olay olduğu görülmektedir. 

Dnmt1 + / - farelerde yapılan çalışmalar, DNA hipometilasyonunun genomik kararsızlığı uyararak ya da oluşmasını sağlayarak kanser oluşumuna katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Global DNA hipometilasyonu ayrıca IGF2 gibi imprint edilen genlerin baskılanmasını ortadan kaldırarak bu tip genlerin aşırı ekspresyonuna  neden olarak kişilerde kanser gelişimine katkıda bulunabilir. 

Kanser hücrelerinde global olarak hipometilasyon gerçekleştiğinin anlaşılmasından sonra yapılan çalışmalar bir çok neoplazide, genlerin promotörlerinde normalde metile edilmemiş olan CpG adalarının, hipermetile halde geldiğini göstermiştir.

Bu durum kanser hücrelerinde gözlenen metilasyon dağılımı ile normal hücrelerdeki metilasyon kalıbı arasındaki bir diğer farklılıktır.

Hatalı DNA metilasyonunun olası sonuçları

Kanser epigenomiks çalışmalarından elde edilen bilgilerde sonucunda CpG adalarının %1 ile %10'unun hatalı bir şekilde metille edildiği bulunmuştur. Bu durumda ortalama bir kanser hücresinin genomunda binlerce genin promotörünün hipermetile edilmiş olabileceğini göstermektedir.   

Kanser hücrelerindeki bazı tümör baskılayıcı genlerde (CDKN2A, MLH1, CDH1 ve VHL), hipermetilasyon olduğunun belirlenmesi, hatalı DNA metilasyonunun kanser oluşumuna katkıda bulunabileceğini gösteren bir diğer önemli kanıttır.

Bu tip analizlerden elde edilen önemli bilgiler sonucunda, günümüzde hem epigenetik değişikliklerin hem de gen mutasyonlarının birlikte etki ederek normal bir hücreyi kanser hücresine dönüştürdüğü kabul edilmiş durumdadır.

Hatalı bir şekilde DNA metilasyonunun yapılması tümör baskılayıcı genlerin sessizleştirilmesi için ortak bir moleküler mekanizmadır. Böylelikle tümör baskılayıcı genlerin transkripsiyonu engellenerek kanser oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunur. Kolon kanseri hücresinin genomunda, mutasyona uğramış genlere kıyasla daha fazla sayıda gen hatalı DNA mutasyonundan etkilenir. Bu hatalı metilasyonlar da kanser hücrelerindeki çoğu genin baskılanmış olmasının nedenidir. 

Knudson tarafından öne sürülen “çift vuruş hipotezi" (two-hit hypothesis) esas olarak eşey ya da somatik hücrelerde olan gen mutasyonlarına yönelik olarak ileri sürülmüş olsa da, günümüzde yapılan kapsamlı çalışmalar sonucunda ikinci vuruş ya da darbenin epigenetik bir değişiklik sonucunda da olabileceği anlaşıldı.


DNA metilasyonu ile ilgili diğer yazılar

Kolon Kanseri Hücrelerinde Görülen Epigenetik Değişiklikler

Kanser hücrelerinde hatalı DNA metilasyonu nasıl gerçekleşir ?

Kolon Kanseri Metastazında DNA Metilasyonunun Önemi