Genetik ve epigenetik değişiklikler kanser hücresine seçici bir şekilde büyüme ve çoğalma yeteneği kazandırır. Kolorektal kanser hücrelerinde yaygın olarak metile edildiği bulunan genler ile diğer tümör tiplerinde metile edilen genler karşılaştırıldığında farklılıklar olduğu görülür. Bu durum farklı tümör tiplerinde gen metilasyonun ortaya çıkmasını dağlayan seçici bir baskı olduğunu gösterir ve bunun sonucunda da kanser tipine özgü bir şekilde metile edilmiş genler oluşmaktadır.
Kolerektal kanser gelişiminde yaş önemli bir risk faktörüdür ve ileri yaşa sahip bireylerin bağırsak mukoza epitel hücrelerinde yaşa bağlı olarak gelişen global DNA hipometilasyonu ve lokus spesifik hipermetilasyon görülür. Bu bağlamda ESR1, IGF2 ve TUSC3 gibi genler yaşa bağlı olarak normal ya da sağlıklı özellikteki bağırsak epitel hücrelerinde metile edilir.
Yaşa bağlı metilasyon gösteren genlerin yaklaşık olarak yarısı kolorektal kanser gelişiminde yine metile edilmiş durumdadır. Bu durum yaşa bağlı gen metilasyonu ile kolorektal kanser gelişmesi arasında bir bağlantı olduğunu gösterir. Ayrıca yaşa bağlı global metilasyonda azalmanın varlığı benzer bir durumun kanser hücrelerinde de olması nedeniyle, her iki durumda da ortak bazı özelliklerin olduğunu gösterir. Ancak yaşa bağlı olarak kolon epitel hücrelerinde gerçekleşen metilasyonun nedeni tam olarak bilinmiyor. Çevresel faktörlerin etkisi ile DNA’nın belirli bölgelerinde metilasyonu gerçekleştiren moleküllerin birikmesi bu konuyu açıklayan bir durum olabilir. Ayrıca yaşlanmış kolon epitel hücrelerinde DNMT enzimlerinin miktarındaki azalma global metilasyonun düşme nedeni olabilir. Yine yaşlanmış hücrelerde DNMT3b aktivitesinin artışı da belirli gen bölgelerindeki DNA hipermetilasyonunu açıklayabilir.
Kolon kanseri gelişiminde metilasyon durumunun değiştiği belirlenen bazı genler aşağıda verilmiştir. Bu genlerin daha önce anlatılan mekanizmalar aracılığı ile promotör bölgelerindeki CpG adalarında normal, sağlıklı bağırsak epitel hücresinden farklı olacak şekilde metilasyon kalıbı taşıdığı yapılan analizler ile belirlenmiştir. Normalde bir kolorektal kanser dokusunda yaklaşık olarak 100 ile 1000 arasında genin metilasyon durumunun değiştiği düşünülmekle beraber bunlardan hangi genlerin kolorektal kanser oluşumunu yönlendirici özellikte olduğunun anlaşılması önem taşımaktadır.
Yüz ile bin civarındaki bu genin sadece bir kısmı kanserin ilerlemesinde yönlendirici özellikte iken kalan genlerdeki metilasyon değişiklikleri ise yönlendirici hatalı metilasyonları takip eden, sonrasında oluşan metilasyonlardır. Günümüzde kolorektal kanserlerde hatalı bir şekilde metilasyona uğradığı saptanan önemli genler ve bu genlerin fonksiyonlarını kısaca aşağıda açıklamaya çalıştım. Zamanla bu genlerin kolon kanseri gelişimindeki rolleri hakkında daha detaylı bilgiler siteye eklenecektir.
Kolon kanseri gelişiminde metilasyon durumunun değişen bazı genler
ADAM23 (A disintegrin and metalloproteinase domain 23) geni; hücre zarına tutunan bir proteindir ve hücre-hücre ile hücre matrix etkileşimlerinde önemlidir. Kolorektal kanserinin gelişiminde promotör hipermetilasyonu ile sessizleştirilir.
APC (Adenomatosis polyposis coli) geni; Tümör baskılayıcı gen, WNT sinyal yolağı antagonistidir
MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase) geni; DNA hasarının tamirinde iş görür, hipermetilasyon ile baskılanması K RAS onkogenindeki G>A mutasyonu ile korelasyon gösterir.
CDKN2A/P14 (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A alternated reading frame) geni; Tümör baskılayıcı gendir,hücre döngüsü regülasyonunda iş görür, hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riskini arttırır.
HLTF (Helicase-like transcription factor) geni; Kromatin yeniden modelleme faktörü şifreler. Bu gen ailesinin üyeleri, helikaz ve ATPaz aktivitesine sahiptir. HLTF geninin, kromatinin lokal yapısını değiştirerek bazı genlerin transkripsiyonunu düzenler. Metilasyon ile susturulması kolorektal kanser riskini arttırır.
hMLH1, hMLH2 (MutL homolog 1, 2) genleri; DNA tamir genleridir. Hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riski ile ilişkilidir.
CDKN2A/P16 (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) geni; Tümör baskılayıcı gendir, hücre döngüsünün regülasyonunun da işlev görür. Bu genin mutasyonu ve ya hipermetilasyon ile inaktivasyonu çok sayıda kanser türü için artmış risk faktörü oluşturur.
CDH13 (H-cadherin) geni ; hücresel adezyonda rol alır ve hipermetilasyon ile inaktivasyonu kanser hücrelerinin bulundukları dokudan lokal çevreden ayrılmalarına neden olur.
CCNA1 (Cyclin A1) geni; transkripsiyon faktörü olan E2F-1, p21, Rb proteinlerine bağlanır. Hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riski ile korelasyon gösterir.
RAR-b (Retinoic acid receptor beta) geni ; Tümör baskılayıcı gendir, retinoik asitin büyümeyi baskılayıcı etkisine aracılık eder. Hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riski ile korelasyon gösterir.
CDH5 (Chromodomain helicase DNA-binding protein 5) geni; kromatin mimarisini düzenleyen bir tümör supressör gendir. Kromatin yapısını ATP bağımlı bir şekilde modifiye eder.
CHFR (Checkpoint with FHA and RING finger) geni; Erken G2/M kontrol noktasında fonksiyon gösterir. Tümör baskılayıcı olarak iş gören bu genin hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riskini etkileyebilir ve özellikle erken kolorektal kanserinin gelişmesinde önemlidir.
RGC-32 (Response gene to complement) geni; RGC-32 kromatin oluşumunda iş gören proteinleri düzenler eder. RGC-32 kaybı histonlarda H2BK15, H3K9, H3K18 ve H4K8 asetilasyonuna neden olduğu gibi , SIRT1 ekpresyonununda azalmaya yol açar. Ayrıca histon H3K27 trimetilasyonu ile sonuçlanır. RGC-32 metilasyon ile baskılanması kromatin yapısının değişmesine ve hücre döngüsünün aktivasyonuna neden olur.
UNC5C (Unc-5 homolog C) geni; Netrin-1 reseptörlerinden birisidir ve tümör baskılayıcı aktivite gösterir. UNC5C ekspresyonunun kaybı özellikle kolorektal kanserde sıklıkla görülür.
DCC (Deleted in colorectal carcinoma); immunoglobulin-CAM ailesinden olan zara bağlı bir protein şifreler ve programlanmış hücre ölümünü yani apoptozisi kontrol eden bir tümör baskılayıcı gendir. Kolorektal kanserlerin %70’inde delesyona uğrayan 18 kromozom bölgesinde lokalizedir.
COX2 (Prostaglandineendoperoxide synthase 2, siklooksijenaz 2) geni; inflamasyon, anjiyogenez ve metastazda rol alır.
HACE 1 (E3 ubiquitin ligase) geni; HACE1 kolorektal kanserlerde tümör supressör olarak rol alır ve HACE1 metilasyonu kolorektal kanserin malignanite potansiyelini gösterebilir.
RASSF1A (Ras association (RalGDS/AF-6) domain family 1) geni; Ölüm reseptörü ilişkili apoptoziste baskılayıcıdır ve mikrotübüllerde lokalize olmuştur.
RUNX3 (Runt-related transcription factor 3) geni; transkripsiyonu aktive eden ya da baskılayabilen bir transkripsiyon faktörü kodlar. Diğer transkripsiyon faktörleri ile de etkileşime girer. Tümör baskılayıcı olarak iş gören bu genin hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riskini etkileyebilir.
SOCS1 (Suppressor of cytokine signaling 1) geni; SOCS1, sitokinezin negatif regülasyonunda iş görür. Bu genin hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riskini etkileyebilir.
DLEC1 (Deleted in lung and oesophageal cancer 1) geni; hücre çoğalmasını baskılayarak tümör supressör olarak iş etki eder. Bu genin hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riski ile ilişkilidir.
SERF1 (Secreted frizzled -related protein 1) geni; SFRP geninin Epigenetik baskılanması WNT yolağının belirgin bir şekilde aktivasyonuna neden olur.
MYOD (Myogenic factor 3) geni; MyoD, p21 sentezini arttırarak hücre döngüsünün durdurulmasını sağlar. Hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riskini arttırır.
P15 (Cyclin-dependent kinase inhibitor 2B) geni; hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riski ile korelasyon gösterir.
P73 (Tumor protein p73) geni ; P73 geni kromozomda 1p36.3 bölgesinde yer alır ve çeşitli solid tümörlerde sıklıkla delesyona uğrar. DNA hasarına karı verilen apoptotik hasarda iş görür. Tümör supressör özelliği olan bu genin hipermetilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riski ile korelasyon gösterir.
WT1 (Wilms tumor 1) geni; hem tümör supressör hem de onkogen özelliği gösterir. Metilasyon ile baskılanması kolorektal kanser riskini etkiler.
Kolon kanserlerinde DNA metilasyonunun etkileri ile ilgili diğer yazılar:
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder