Genel olarak hastalıklara yatkınlık ile tek nükleotid polimorfizmleri (SNP, single nucleotide polymorphism) arasındaki ilişkinin araştırılması iki şekilde yapılmaktadır.
- Klasik aday gen yaklaşımı
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (Genome Wide Association Studies, GWAS)
Klasik Aday Gen Yaklaşımı
Klasik aday gen yaklaşımında, işlevi bilinen bir gendeki polimorfizmler, araştırılacak olan hastalığın gelişimindeki öneminden yola çıkarak (gen hastalık gelişiminde etkili olan bir sinyal yolağının elemanı olabilir ya da hücre çoğalmasını kontrol eden bir gen olabilir, ilgili dokuda fazla miktarda sentezleniyor olabilir) belirlenen gende ki polimorfizmler ya da SNP’ler araştırılır.
Bunun için hasta ve kontrol grubundan oluşan çalışma grubu polimorfizm açısından değerlendirilerek polimorfizmin gruplar arasındaki dağılımına bakılır.
Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (Genome Wide Association Studies, GWAS)
Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında ise genomda belirlenmiş olan 500.000 ya da daha fazla SNP aynı anda çok sayıda hasta ve kontrol içeren grupta test edilir ve böylece bu polimorfizmlerden hangilerinin hastalık gelişiminde etkili olabileceği belirlenmeye çalışılır.
Kolorektal Kanser Gelişiminde Aday Gen Yaklaşımları
Sporadik kolorektal kanserin multifaktöriyel olduğu düşünülür ve endojen kaynaklı çok sayıda faktör karmaşık bir şekilde bireyin genetik özellikleri ile etkileşerek hastalığın gelişimindeki riski düzenler.
Kolorektal kanser gelişimi açısından aday gen yaklaşımı çalışmalarına incelenen genler şunlardır.
GST (Glutatyon S-transferaz) genleri ile yapılan çalışmalarda önemli sonuçlar elde edilmiştir. Glutatyon S-transferaz enzimleri çevresel karsinojenlerin metabolizmasında iş görür. Glutatyon S-transferaz genlerinin çeşitli tipleri bulunmaktadır ve bunlardan GSTM1 ve GST2 de bulunan bazı polimorfizmlerin beyaz ırka ait bireylerde kolorektal kanser gelişme riskini arttırmaktadır.
DNA tamir enzimlerini şifreleyen genlerdeki polimorfizmlerin de kolorektal kanser riski ile ilişkili olduğu bilinmektedir.
Siklooksijenaz 2 (COX-2 ) enzimi araşidonik asit metabolizmasında önemli olan bir enzimdir. COX2 geni, kolorektal kanserlerinde dâhil olduğu bazı epitelyal kökenli tümörlerde yüksek miktarda ifade edilir. COX2 geninin kontrol bölgesindeki (promotör bölge) bazı polimorfizmlerin Asya topluluklarında kolorektal kanser riskine katkıda bulunmaktadır.
Metiyonin sentaz (MTR) ve metilentetra hidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimleri folat metabolizmasında rol oynar. MTR ve MTHFR genlerindeki polimorfizmler de kolorektal kanser gelişme riski ile ilişkilidir.
N-asetil transferaz enzimlerini (NAT1 ve NAT2) şifleyen genlerdeki polimorfizmler ise sigara içme durumu ile bağlantılı olarak kolorektal kanser riskini arttırabileceği gösterilmiştir.
Tümör büyüme faktörü beta 1 (TGFß1) ile bu molekülün reseptörü olan TGFßR2, genlerinde ile sinyal iletiminden sorumlu olan SMAD4 ve SMAD7 genlerindeki polimorfizmler de kolorektal kanser riskine katkıda bulunur.
Özellikle APC geninde yer alan I1307K dönüşümüne neden olan polimorfizm bazı toplumlarda yüksek oranda gözlenir ve kolorektal kanser riskini arttırır.
Bazı polimorfizmler ise kalıtsal polip olamayan kolorektal kanser (HNPCC) fenotipini etkiler. Örneğin, kalıtsal polip olamayan kolorektal kanserde tümör gelişme yaşının insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1 ) geninin promotör bölge polimorfizmleri ile etkilendiği bildirilmektedir.
Kolorektal Kanser Gelişiminde Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları
Çok sayıda polimorfizmin analiz edildiği genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında bazı lokuslarda bulunan polimorfizmlerin kolorektal kanser gelişimine katkıda bulunduğu belirlenmiş olup bu lokuslardan bazıları şunlardır; 8q23.3, 8q24, 10p14, 11q23, 14q22.2, 15q13, 16q22.1, 18q21, 19q13.1, ve 20p12.3.
Bu lokuslara ek olarak Almanya’ da yapılan bir genom çapında ilişkilendirme çalışmasında rs12701937, rs6038071 ve rs11014993 olarak ifade edilen üç polimorfizm ailesel kolorektal kanser gelişim riski ile bağlantılı bulunmuştur.
Bu lokuslarda bulunan polimorfizmlerin olası rolleri ve kolorektal kanser gelişimini hangi moleküler yolaklar ve mekanizmalar aracılığı ile etkilediğinin bulunması hastalığın tanı tedavi ve erken teşhisinde önemli sonuçlar ortaya çıkarabileceği gibi tedavi içinde yeni stratejilerin geliştirilmesine olanak sağlayacaktır.
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder