Bir öneceki yazımda Kolorektal Kanserlerin Erken Tanı ve Tedavisinde Etkili Olabilecek Epigenetik Biyobelirteçlerden bahsetmiştim. Bu yazımda ile kolon kanserinin oluşmasında etkili olduğu belirlenmiş olan hücre içi sinyal iletim yolaklarından önemli biri olan PI3K sinyal iletim sistemini ve bunun kolorektal kanserler başta olmak üzere diğer kanserlerdeki öneminden bahsedeceğim. Öncelikle PI3K sinyal iletimi hakkında temel bilgi ile başlayalım.
PI3K olarak kısaltılan fosfatidilinositol 3 kinaz enzimleri hücresel sinyal iletiminin önemli düzenleyicileridir.
Çeşitli formları bulunan PI3K enzimlerinde kanserde en çok mutasyona uğrayanı PI3KCA olarak adlandırılan formudur.
PI3K enzimleri hücre çoğalması, hücre ölümü, hücre hareketi ve hücre invazyonu gibi süreçlerde rol alan hücresel sinyal iletim yolağının elemanlarıdır. Bu enzimler lipid kinazlar olarak fonksiyon gösterir.
PI3K hücre içi sinyal iletimimin düzenlenmesindeki bozukluklar kolon kanserlerininde dahil olduğu çeşitli kanserlerde belirlenmiştir. Meme kanseri akciğer kanser ve kolan kanserleri bu neoplazilerin başında gelir.
Bu sinyal iletiminin kontrolünün bozulmasında en iyi bilinen nedenlerden biri tümör baskılayıcı özellikte olan ve PI3K sinyal iletiminin negatif düzenleyicisi (baskılayıcısı) olan PTEN molekülünün işlevsiz hale gelmesidir. PTEN fonksiyon göstermediğinde, PI3K sinyal iletim sistemi hücrede sürekli aktif hale gelir ki bu da hücrenin anormal bir şekilde çoğalmasını sağlayarak karsinogenez sürecini başlatabilir.
Ayrıca PI3K sinyal iletiminde görevli olan proteinleri şifreleyen genlerin amplifikasyonu da bu sinyal yolağının normal olmayan bir şekilde fonksiyon göstermesine neden olur.
Bazı kolon kanserleri ve diğer tümör doku örneklerinde ise PI3K aktivitesinin oluşan mutasyonlar nedeni ile daha yüksek olduğu da biliniyor.
PI3K enzim izoformları
PI3K enzimlerinin 3 sınıfı vardır ve bunların yapısı hücresel dağılımı etki mekanizması ve substratı tercihleri farklılıklar gösterir.
Class I PI3K enzimleri, Class 1A ve 1B olarak iki alt gruba ayrılır.
Class 1A PI3K enzimleri, büyüme faktörleri aracılığı ile reseptör tirozin kinazlar (RTK) tarafından aktifleştirilir. Bu sınıf kanser oluşumu açısından en önemli olandır. Class 1A sınıfı PI3K molekülleri yapısında p110 ve p85 olarak bilinen iki protein vardır. Bu iki proteinin oluşturduğu heterodimer yapısında p110 katalitik alt birim iken p85 ise regülatör (düzenleyici) alt birimdir. Class 1A PI3K p110 alt biriminin üç izoformu (alfa, beta ve delta) vardır. Bu izoformlar sırasıyla PIK3CA, PIK3CB, ve PIK3CD genleri tarafından şifrelenir. p110 alfa ve beta tüm hücrelerde sentezlenirken. Class IA p85 alt biriminde alfa, beta ve delta şeklinde üç izoformu vardır ve bunlarda sırasıyla PIK3R1, PIK3R2 ve PIK3R3 genleri tarafından şifrelenir.
Class 1B PI3K enzimleri ise G-protein ile eşleşmiş reseptörler (G protein-coupled receptors, GPRC) ile aktifleştirilir. Class IB p110 gamma alt birimi diğer p110 alt birimlerine benzer. P110 delta ve gama izoformları ise hemotopoetik hücrelerde sentezlenir.
Class 1A PI3K’lar aracılığı ile sinyal iletimi
PIK3CA p110-p85 heterodimer yapısı, reseptör tirozin kinaz veya RAS aracılığı ile hücre membranına getirildiğinde aktive olur. PI3K aktifleştiğinde PIP2’yi inozitol halkasının üçüncü pozisyonundan fosforile ederek PIP2’yi > PIP3 dönüşümünü gerçekleştirir. Zarda oluşan PIP3, AKT serin/treonin kinaz (protein kinaz B veya PKB) ve PDK1 için bir bağlanma hedefi haline gelir. AKT ve PDK1 yapılarındaki plektrin homoloji domaini aracılığı ile PIP3’e bağlanır. İki proteinin PIP3 aracılığı ile zara bağlanması ile PDK1 proteini, AKT’yi fosforile edip aktifleştirir. Sonrasında ise AKT hücre içinde hedefi olan çeşitli proteinlerin fosforilasyon ile aktifleşmesini sağlar.
 |
| Kolon kanseri gelişiminde etkili olan PI3K sinyal iletim yolağı |
PI3K sinyal iletim yolunda iş gören 8 temel protein vardır. Bunlar şekilde kısa isimleri ile gösterilmiş olmakla birlikte her bir proteinin açık adları aşağıdaki gibidir.
RTK; receptor tyrosine kinases (Örn: RAS proteini)
IRS2; insulin-receptor substrate-2;
PIK3CA; the phosphoinositide-3-kinase p110 alfa catalytic subunit;
PTEN; phosphatase-and-tensin homologue;
PDK1; phosphoinositide-dependent protein kinase-1;
AKT2; v-akt murine thymoma viral oncogene homologue-2 kinase;
PAK4; p21-activated kinase 4
Kolon kanserlerinde PI3K mutasyonlarının önemi
Kolorektal kanserlerin yaklaşık %40’ında PI3K sinyal iletiminde iş gören sekiz genden birisinin mutasyona uğradığı biliniyor. Bu durum PI3K’nın kolon kanseri oluşumunda ve gelişiminde önemini gösteren bir bulgudur. Kolon kanserlerinde yüksek oranda gözlenmesi nedeni ile PI3K sinyal iletiminin spesifik olarak durdurulmasını sağlayacak olan yeni PI3K inhibitörlerin geliştirilmesiyle, kontrolsüz PI3K aktivasyonunun önüne geçilerek, başta kolon kanseri hastaları olmak üzere kanserin tedavisinde yeni bir umut sağlayabilir. Bu amaçla bazı PI3K inhibitörleri geliştirilmiş olup deneysel olarak etkinliği araştırılmaktadır. Bir kısmında ise Faz I ve faz II çalışmaları yapılmaktadır.
PI3KCA geninde bulunan mutasyonların büyük çoğunluğu proteinin heliks bölgesini şifreleyen 9. ekzonda, p85 bağlanma bölgesini şifreleyen 1., 2. ekzonlarda ve katalitik bölgesini kodlayan 20. ekzonda gerçekleşir.
PI3KCA mutasyonları kolon kanserine ek olarak aynı zamanda gastrik kanserde, meme kanserinde, akciğer kanserinde, glioblastoma, oligodenroglioma, anaplastik astrositoma ve glioblastoma multiform hastalarında da bulunmuştur. Glioblastoma ve kolon kanserlerinde bulunan mutasyonlar sıklıkla hastalığın ileri evrelerinde ortaya çıkmaktadır.
Kinaz bölgesindeki kanserle ilişkili mutasyonlar çoğunlukla kinaz aktivasyonuna neden olur. Sürekli sinyal iletimi gerçekleşir.
Heliks bölgesindeki mutasyonların proteinin diğer domainlerinin birbirleri ile etkileşimi, regülatör alt birim veya diğer proteinlerle etkileşimini engellediği düşünülmektedir.
p85 bağlanma bölgesine denk gelen mutasyonlar ise molekülün p85 ile etkileşimini engelleyerek, kinaz aktivitesinin regülasyonunu ortadan kaldırır.
Önümüzdeki yıllarda PI3K mutasyonları ile ilgili olarak cevaplanması gereken ve araştırma için temel olabilecek henüz aydınlatılamamış bazı sorular bulunmaktadır. Bunlardan bazıları;
1) Gerçekleşen bu mutasyonlar, PI3K’nın p110 alt birimini yapısal ve fonksiyonel açıdan nasıl etkiler.
2) Bu mutasyonlar p100 ve p85 arasındaki protein-protein etkileşimini değiştirir mi ?
3) Mutasyonların hangisi ya da hangileri p110 alt biriminin kinaz özelliğini sürekli aktif hale getir
4) Mutasyonlar diğer proteinlerle etkileşimi değiştirir mi ?
5) Tüm PI3K mutasyonları eşit derece de mi tümör oluşumuna katkıda bulunur ?
6) PI3K ile kemoterapi direnci arasındaki bağlantı var mıdır ?
Görüldüğü gibi kolorektal kanser ve diğer kanserlerin moleküler biyolojik ve genetik temeli ile ilgili bilgilerimiz her geçen gün artarken elde edilen bu bilgiler ek araştırmaların yapılabilmesi için yeni bilinmezliklerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır.
Kolon kanseri ve farklı dokulardan köken alan diğer kanserlerin moleküler düzeyde daha iyi anlaşılması her geçen yıl hastalıkların tedavisine bizi bir adım daha yaklaştırmaktadır.
Konu ile ilgili diğer yazılar
Kolon Kanserlerini Birbirinden Ayıran Özellikler
Polipten Kolon Adenokarsinomu Gelişiminde DNA Metilasyonunun Önemi
Genetik Polimorfizmler ve Kolorektal Kanser Riski
Kolorektal Kanserden Nasıl Korunulur
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder