Daha önceki yazılarımda kolon kanserinde epigenetik değişikliklerin özellikle DNA metilasyonunun öneminden bahsetmiştim. Bu yazımda ise epigenetik ile ilgili bilgiler vermeye devam edeceğim.
DNA dizisindeki değişiklikler haricinde genomun işlevi ve yapısını etkileyen kalıtılabilen başka bir ifade ile kuşaktan kuşağa aktarılabilen özellikler epigenetik olarak adlandırılır.
Epigenetik değişiklik ise DNA daki baz dizilimini etkilemeyen ancak sonucunda genomun işlevinin ve yapısının değişmesine neden olan kalıtılabilen değişikliklerdir. Memeli hücrelerinde epigenetik değişiklikler esas olarak DNA metilasyonu ve post-translasyonal histon modifikasyonları şeklinde görülür.
DNA metilasyonu ve Histon modifikasyonu şeklinde görülen epigenetik değişiklikler çok sayıda organizma da normal büyüme, gelişim ve farklılaşmada etkilidir.
Epigenetik mekanizmalardaki değişiklikler kromozom paketlenmesi ve gen promotörlerindeki lokal değişikliklere etki ederek kanser gelişiminde etkili olan genlerin ifade edilmesini ekpresyonlarının değişmesine denen olmaktadır.
Günümüzde epigenetik düzenlenmenin daha fazla anlaşılmaya başlanması ile kanser tedavisi için önemli bir hedef haline gelmektedir. Buradan yola çıkarak elde edilen verilerle hatalı epigenetik düzenlenmelerin normal haline çevrilerek, hücrelerin olası fonksiyonlarını gerçekleştirmesi hedeflenmektedir. Epigenetik mekanizmaların düzenlenmesini hedef alan bu tedavi şekli Epigenetik Tedavi olarak adlandırılmaktadır. Her geçen gün kolon kanseri ve diğer kanserlerin epigenetik nedenleri hakkındaki bilgilerimiz artmakla birlikte, epigenetik regülasyonun nasıl gerçekleştiği hakkında araştırılması gereken pek çok soru bulunmaktadır. Bu nedenle, epigenetik mekanizmaların kolon kanseri ve metastatik kolon kanseri başta olmak üzere diğer kanserler üzerindeki etkilerinin tam olarak ortaya çıkartılması epigenetik tedavilerin geliştirilmesi için gerekmektedir.
Kanserde Epigenetik Regülasyon
Kanser oluşumunda epigenetik değişikliklerin etkili olabileceği 1990’lı yıllarda gerçekleştirilen ve DNA metilasyon hatalarının bazı kanserlerde gözlenmesi sonrasında belirlenmiştir. Geçen 15-20 yıllık süre boyunca epigenetik düzenlenmedeki hataların varlığı hakkındaki bilgilerimiz, başta DNA metilasyon hataları olmak üzere, artmış ve kromatin modifikasyonu ile kromatin organizasyonunundan kaynaklanan histon kodu olarak tanımlanan belirli histon modifikasyonu kalıplarının gen ifade edilmesi ile ilgili olduğu ortaya çıkartılmıştır.
Tüm bu veriler sonucunda elde edilen bilgilere dayanarak “KANSER EPİGENOMU” olarak adlandırılan terim bilim hayatımıza dahil olmuştur. Kanser epigenomu, kolon kanseri ile diğer kanserlerde gözlenen epigenetik değişikliklerin araştırılarak bunların ilgili kanserlerle olan etkilerininin ortaya çıkarılması ile oluşturulmaktadır. Kanser epigenomunda gerçekleştiği belirlenen çok sayıdaki epigenetik değişiklikler somatik olarak kalıtılabilen ancak primer DNA dizisinden kaynalanmayan düzensizliklerdir.
Kanser epigenomunu oluşturan epigenetik değişikliklerin bir kısmı kanserin gelişim aşamalarına özgü olabileceği gibi her bir aşamanın ilerleme şeklini ve sonuçta oluşan kanser dokusunun davranışını – invazyon, metastaz, kemoterapi direnci gibi – etkileyebilmektedir. Epigenetik değişiklikler kanser gelişimininin HERHANGİ BİR AŞAMASINDA gerçekleşebilir. Ancak genelleme yapılacak olunursa kromatin aracılı değişiklikler kanser hücreleri invazyon yeteneği kazanmadan önce gerçekleşmektedir.
DNA metilasyonu hem normal hem de kanser hücrelerinin genomik programlarının epigenetik kontrolünde merkezi bir rol oynar. CpG dinükleotidlerindeki sitozin bazının beşinci karbon atomuda metil grububunun eklenmesi şeklinde gerçekleşen DNA metilasyonu epigenetik açıdan önemlidir. İnsan genomunda CpG dinükleotidleri rasgele dağılmış bir şekilde bulunmaz aksine CpG dinükleotidleri olarak adlandırılan özel DNA bölgelerinde yoğunlaşmış bir şekilde bulunur. CpG adaları çoğunlukla genlerin transkrisiyon başlangıç bölgelerinin yukarı kısımlarına lokalize olmuş durumda bulunurken bazı genlerde ise diğer bölgelerde de bulunabilmektedir. İnsanlarda, genlerin yaklaşık %60’ında CpG adası bulunur ve bunların büyük çoğunluğu normal dokularda metile edilmemiş durumdadır. Bu genlerin metilasyonu stabil ve kalıtılabilen bir gen baskılanması yöntemidir. İnsanlarda gözlenen kolon kanseri başta olmak üzere diğer kanserlerinde gelişimi esnasında (onkogenez) CpG adalarındaki metilasyon durumları açısından çok önemli değişiklikler olmaktadır.
Kolon kanseri ve kolorektal kanserlerin gelişimi (onkogenez) ve ilerlemesi sırasında DNA metilasyon durumu açısından önemli değişiklikler gerçekleşir. Bu değişiklikler büyük DNA bölgelerini kapsayabileceği gibi genin transkripsiyonunu kontrol eden lokus spesifik özellikte de olabilir.
Tümörlerde belirlenen ilk epigenetik değişiklik genom boyunca hipometilasyondur. Hipometilasyon DNA’nın üzerinde dağınık bir şekilde gerçekleşir ve tekrar dizilerini, genler arası bölgeleri, genlerle ilişkili olan promotör CpG adalarını etkilemektedir.
DNA metilasyon kusurlarından en fazla çalışılmış olanı DNA hipermetilasyonudur. DNA hipermetilasyonu günümüzde kanser gelişimi için özgün bir olay olarak görülmektedir. BU şekilde gerçekleşen DNA hipermetilasyonu normalde metilasyon taşımayan (unmethylated) prmotör CpG adalarında gerçekleşir. Promotörde gerçekleşen bu değişiklik transkripsiyonel sessizleştirme ya da baskılanma ile sonuçlanır ve buna bağlı olarak gerçekleşen tümör baskılayıcı genlerin kaybı kanser geişiminin önemli bir aşaması olarak bilinir.
DNA metilasyonu sonucunda etkilenen tümör baskılayıcı genlerin - tümör süpressör genler – işlevsiz hale gelmesi ile DNA tamiri, apoptoz, anjiyogenez, hücre döngüsünün kontrolü ve tümör hücresinin invazyonu gibi önemli hücresel işlevler etkilenir.
Retinoblastoma (Rb), CDKN2A (p16), hMLH1 ve VHL gibi çeşitli tümör baskılayıcı genlerin promotör bölgelerinin CpG hipermetilasyonu aracılığı ile tümöre özgü bir şekilde sessiz hale geldiği bilinmektedir. Son yapılan çalışmalar DNA metilasyonunun kanser gelişiminde bir biyobelirteç ya da biomarker olarak kullanılabileceğini de göstermiştir. DNA metilasyonunun biyomarker olarak kullanılması sadece kolon kanseri için değil aynı zamanda diğer kanserlerinde erken tanısında etkili olabileceği gibi farklı kanseri olan hastaların takip edilmesi içinde kullanılabileceği gündeme gelmektedir.
Kolon kanseri açısından DNA metilasyonunun biyomarker olarak kullanılmasına baktığımızda biyolojik öneme sahip olan çeşitli tümör baskılayıcı genler tanımlanmış olup, bunların klinikte kullanımı hakkındaki araştırmalar devam etmektedir.
Kolon kanserinde metilasyona uğradığı belirlenmiş bazı genler ve bunların biyolojik fonksiyonları aşağıda verilmiştir.
Hücre döngüsünün düzenlenmesi, döngünün durdurulması: RASSF1A, CDKN2A, CHFR, DLEC1, MYOD, RGC-32
DNA tamiri: MGMT, hMLH1, hMLH2
WNT sinyal iletim yolağı: APC, SFRP1
Programlanmış hücre ölümü, apoptozis: RUNX3, TIMP3, DCC
Hücre – hücre etkileşimi: CDH13, ADAM23
Notch sinyal iletim yolağı: MINT
Hücre iskeletinin yeniden şekillendirilmesi ve hücre polaritesi: UNC5C, DCC, EVL, VIM, FLNC
İnflamassyon: COX2
İnvazyon ve Metastaz: CDH1
Kromatin yeniden modelleme faktörü: HLTF
Hücre büyümesi ve Farklılaşması: RAR-b, SMAD4, TWIST1
Mezoderm segmentasyonu: Wif-1
Sitokin sinyal iletimi: SOCS1, SEPT9
Konu ile ilgili diğer yazılarım
Kolon Kanserleri Birbirinden Farklı Mıdır
Polipten Kolon Adenokarsinomu Gelişiminde DNA Metilasyonunun Önemi
Kolorektal Kanser Gelişiminde DNA Metilasyonu
Kanser hücrelerinde hatalı DNA metilasyonu nasıl gerçekleşir
DNA Metilasyonu ve Kanser
Kolon Kanseri Hücrelerinde Görülen Epigenetik Değişiklikler
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder