Bir önceki yazımda genel olarak Kolorektal Kanser Gelişiminde DNA Metilasyonunun öneminden ve bu gelişim esnasında metilasyon ile baskılandığı belirlenen genlerden bahsetmiştim. Bu yazımda da ise polip > kript odağı > adenom > kolon adenokarsinomu şeklinde gelişim gösteren kolon kanserlerinde her bir aşamaya özgü olarak gözlenen metilasyon durumlarındaki değişikliklerden bahsedeceğim.
Kolon kanseri hücrelerinde yapılan analizler sonucunda 100 ile 1000 arasında değişen bir sayıdaki genin metilasyon ile baskılandığı ortaya çıkarıldı. Bu bilgilerin ortaya çıkması kolon kanserlerinin gelişiminde ilk aşama olan polip aşamasından başlayarak kolondaki kanserleşmeye kadar giden süreçteki olayların daha iyi anlaşılmasına neden olmaktadır.
Kolon kanseri açısından yüksek risk grubunda olan kişilerin normal bağırsak mukoza epitel hücrelerinde metilasyon ile baskılanmış olan genler bulunur. Benzer şekilde metilasyon ile baskılanmış genler belirgin kript odaklarında, adenom dokusunda ve aynı zamanda kolan adenokarsinomu ya da kolon kanseri dokularında da bulunur.
Adenomdan kanser oluşumuna doğru ilerlemenin erken aşamalarında MGMT, SLC5A8, SFRP2 ve MINT1 gibi genler metilasyon ile baskılanan başlıca genlerdir.
Bağırsak poliplerinden kanser dokusu oluşana kadar görülen metilasyon oranında en yüksek artış adenoma geçiş aşamasında gözlenir.
Bağırsak neoplazilerinde, metile edilmiş genlerin durumu dikkate alındığında, ileri seviye adenom ile adenokarsinom arasında çok fazla fark bulunmaz.
Kolon poliplerinin kansere doğru gelişmesinde LINE-1 hipometilasyonundaki değişiklikler açısından her bir aşama karşılaştırıldığında, gen hipermetilasyonu ile benzer şekilde en önemli farklılık adenom oluşumu aşamasındadır. Hipometilasyon açısından kolon adenomu ile kolon kanseri dokusu arasında belirgin bir fark yoktur.
Kolon ya da kalın bağırsak kanseri gelişiminin adenom aşaması ile diğer aşamaları (polip, kript odağı ve adenokarsinom) karşılaştırıldığında, adenom aşamasında özellikle metile edildiği bildirilen belirli bir gen grubu bulunamamıştır. Ancak DNA tamir enzimlerini şifreleyen genler olan MGMT ve MLH1 genlerinin kolon adenomlarının kalın bağırsak kanser dokusuna dönüşmesini kolaylaştırabileceği önerilmektedir.
Bu genlerin metilasyonunun sonuçlarına bakıldığında; MGMT geninin metilasyon ile baskılanması kolon kanserlerinde en sık görülen KRAS geni G>A mutasyonu ve diğer genlerdeki G>A mutasyonlarını kalıcı hale getirmekte iken, MLH1’in baskılanması ise mikrosatellit kararsızlığı için kalıcı ve sürekli bir durum oluşmasını sağlar.
Kolon adenomlarında, metile edilmiş genlere ek olarak, CpG adası metilatör fenotipi de (CIMP) ileri tübülar adenomlarda belirlenirken, erken tübülar adenomlarda bu durum yaygın olarak gözlenmez.
CpG adası metilatör fenotipi (CIMP) ile ilgili ayrıntılı bilgiyi yarın siteye ekleyeceğim.
Benzer konular;
Kolon Kanserleri Birbirinden Farklı Mıdır
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder