Genomik kararsızlık durumunun kazanılması kanserlerde görülen önemli bir özelliktir.
Kromozomal kararsızlık, mitotik iğ ipliği kontrol noktasını, DNA replikasyon kontrol noktasını, DNA hasarı kontrol noktasını kontrol eden, ayrıca kromozom yapısını ve sentrozom fonksiyonunu etkileyen genlerde görülen somatik mutasyonlar sonucunda kanser dokularında sıklıkla rastlanır.
DNA çift zincir kırıklarının tamirinden sorumlu olan genler ile kinetekor fonksiyonu ile kromatid ayrılmasından sorumlu genlerdeki mutasyonlarda hem kolorektal kanser hem de diğer kanserlerdeki kromozomal kararsızlığın ortaya çıkmasında önemlidir.
Genomik kararsızlık genel olarak 3 tipte olur:
1) Mikrosatellit kararsızlığı (microsatellite instability, MIN veya MSI olarak kısaltılır)
2) Kromozomal kararsızlık (chromosomal instability, CIN)
3) CpG adası metilatör fenotipi (CpG island methylator phenotype, CIMP)
Mikrosatellit kararsızlığı (microsatellite instability); kolorektal kanser hastalarının yaklaşık %15-20 kadarında görülür. Mikrosatellit kararsızlığı, DNA yanlış eşleşme tamir sisteminin (DNA mismatch repair) fonksiyon kaybı sonucunda ortaya çıkar. Bu durumun nedeni de yanlış eşleşme tamir sisteminde iş gören genlerdeki mutasyonlardır.
Mikrosatellit kararsızlığı görülen kolorektal kanser dokularında sıklıkla kromozom kazancı gözlenirken kromozom kaybı daha az görülür.
Kromozomal kararsızlık (chromosomal instability, CIN); kolorektal kanserlerde gözlenen en yaygın genomik kararsızlık tipidir ve hastalardan alınan tümör dokularının yaklaşık %80-85’ inde bulunur. Genel olarak Mikrosatellit kararsızlığı olmayan tümörlerde gözlenir.
Kromozomal kararsızlık içeren kolorektal kanser dokularında, kromozomal yeniden düzenlenmeler ve kromozom sayısı veya yapısında anormallikler görülür. Kromozomal kararsızlık sonucunda;
- Anöploid veya poliploid DNA içeriği oluşur
- Kromozomun tümü veya kromozom kollarında artmalar ya da eksilmeler gözlenir
- Sıklıkla heterozigosite kaybı ortaya çıkar.
Kolorektal kanser hastalarından alınan tümör örneklerinde sıklıkla kromozom kaybı veya kazancı gözlenen kromozomlar şunlardır.
Tüm kromozomun veya kromozom kolunun kaybı şeklinde anormalik gözlenen kromozomlar; 18, 17p, 1p, 4, 14, 5q, 21, 18q21, 18q, 18p21-pter, 15q11-q21, 17p12-13, 18q12-21, 4, 18p, 14q, 18q, 18, 17p, Y, 1p3, 8p, 8p, 18, 18q, 4, 5, 8, 10, 14, 15, 17, 18, 21, 22, Y, 18q10 [i(8)(q10)], 17q10 [i (17) (q10)], 8p, 18q, 1p22, 4q26, 15q21. Bu değişiklikler sonucunda monozomik tipte kromozom kuruluşu oluşur. Kalan diğer kromozomlar ise devam eden hücre bölünmeleri ile sayısı artarak poliploidi gerçekleşir.
Tüm kromozomun veya kromozom kolunun kazancı şeklinde anormallik gözlenen kromozomlar başka bir ifade ile trizomik değişiklik gözlenen kromozomlar; 7, 12, 13, X, 5, 8, 13, 20, 6, 3, 19, 20, 20q13, 20q, 8q23-ter, 13p14-31, 20q13, 17p, 17q, 1q11, 12p, 8q, 8q28, 16q24.3, 13q, 3q, 5p, 5q, 8q ve 20q.
Kansere özgü olan bu anöploidiler zamanla kompleks kötü huylu fenotipin oluşumunu sağlar. Bunun nedeni ise kromozom sayısındaki artış veya azalmaların binlerce genin dozajını değiştirmesidir.
Genel olarak kopya sayısı değişiklikleri farklı tipte kanserlerde de gözlenir ve hastalığın ilerlemesinde katkıda bulunur. Bu değişiklikler ya da genomik kararsızlık durumları tümör baskılayıcı (tümör supressör) genlerin baskılanmasını, onkogenlerin aktivasyonunu sağladığı gibi hücredeki genlerin ifade edilme düzeylerini de değiştirir. Örneğin 18q21-18q21.1 kromozom bölgesinde SMAD4/DPC4 gibi çeşitli tümör baskılayıcı / tümör supressör genlerin yer aldığı yapılan analizler ile ortaya çıkarılmıştır.
8p21-pter, 15q11-q21, 17p12-13 ve 18q12-21 kromozom bölgelerinin kaybedilmesi ve 8q23-qter, 13q14-31, ve 20q13 bölgelerindeki artış adenomdan karsinoma geçiş ile ilişkilidir.
17p ile 18. Kromozomların kaybı ile 8q, 13q ve 20. Kromozomun kazancı kolorektal kanser gelişiminin erken safhalarında olur, buna karşın 4p’ nin kaybı ise erken aşamadan ileri seviye tümör yapısına geçişte etkili olur.
Hücrelerdeki bu tip kromozomal değişiklikler;
- Floresan in situ hibridizasyon (fluorescence in situ hybridization, FISH)
- Karşılaştırmalı genom hibridizasyonu (comparative genomic hybridization, CGH)
- Spektral karyotipleme (spectral karyotyping, SKY)
- İnterfaz-FISH
- Yüksek çözünürlüklü array haritalama (high-resolution arraymapping)
olarak adlandırılan ileri düzey moleküler genetik yöntemlerle gösterilmektedir. Bu tekniklerin gelişmesi kolorektal kanser hücrelerinde çok sayıdaki kromozomal anormalliğin ortaya çıkartılmasını sağlamıştır.
Bu tekniklerin pratikte nasıl uygulandıkları ve elde edilen verilen nasıl değerlendirildiği hakkında ayrıntılı bilgi vakit buldukça eklenecektir. İlgilenenlerin ilerleyen günlerde siteyi takip edebilirsiniz veya yeni eklenen konuların e-mail adresinize gelmesini isterseniz sağ taraftaki forma mail adresinizi yazıp gönderebilirsiniz.
Kolorektal kanseri sitogenetiği ile ilgili olan diğer yazıları
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder