Kolorektal kanser sıklığı açısından baıldığında erkeklerde üçüncü, kadınlarda ise ikinci sırada gözlenen kanser türüdür. Bu sıklığa ek olarak hastalık yılda yaklaşık yarım milyon insanın yaşamını kaybetmesine neden olmaktadır. Hem beslenme hem de yaşam tarzına bağlı olan bazı faktörler kolorektal kanser gelişimi için kişileri yüksek risk grubuna sokabilmektedir.
İşlenmiş hazır etlerin ve fast food grubu yiyeceklerin tüketim miktarının azaltılması ve bunun yerine tavuk ve balık gibi ürünlerin protein kaynağı olarak kullanılması kolorektal kanser riskinin azaltılması için önerilen stratejilerden biridir. buna ek olarak etin çok yüksek sıcaklıklarda aşırı miktarda pişirilmemesi de kolon kanserinin gelişme olasılığını düşürmektedir.
Yaşam tarzı faktörlerine baktığımızda ise sigara kullanımının azaltılması hatta bırakılması, alkol kullanımının aşırı derecede gerçekleştirilmemesi, kilo alımının engellenmesi ve fiziksel açıdan aktif spor yapılması kolorektal kanserin engellenmesi için önerilmektedir.
Kolorektal kanser gelişimini engelleyebilme veya geciktirebilme potansiyeli olan kimyasal ya da doğal bileşiklerin kanser gelişimini engellemek için (başka bir ifade ile kemoprevensiyon amacıyla) kullanılması önemli bir seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır.
Gastrointestinal kanserler arasında, özefagus kanseri ve kolorektal kanser gelişimininde tümör dokusunun oluşum aşamasına kadar kadar geçen sürenin uzun olması nedeni ile kemoprevensiyon için önemli adaylardır. Özafagus ve kolorektal kanserin gelişim süresinin uzun olması hastalara adenomadan kanser dokusunu gelişmeden önce kemoprevensiyon için bir fırsat oluşturur.
Kolorektal neoplazi gelişimini kalıtsal yatkınlığı olan bireyler (ailesel adenomatoz poliposis (FAP) ya da Lynch sendromu) ve kolorektal kanser için yatkınlığa neden olan risk faktörlerini sahip olan bireyler kolorektal kanserin kemoprevensiyon ile engellenmesinde önemli birer aday durumundadırlar.
Siklooksijenaz 2 (COX-2)
Nüklear faktör kappa beta (NFKB)
Survivin
İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1) molekülleri kolon kanserinin gelişiminde role sahip olduğu yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir.
Bu moleküllerden bir veya birkaçını baskılayan inhibitörler kolorektal kanser gelişiminin engellenmesinde etkili olabileceği öne sürülmektedir.
Bu inhibitörleri, etki mekanizmalarını ve hücresel sinyal iletimi üzerine kolorektal kanser gelişiminin engellenmesi açısından etkilerini gelecek yazılarımda açıklamaya çalışacağım.
Yapılan çalışmalar COX enzimlerinin kolon kanseri gelişiminde etkili olabileceğini göstermektedir. Bu konuyu incelemek adına öncelikle bu enzimin çeşitli izoformlarından bahsetmek yararlı olacaktır. Ancak bu izoformlardan önemli olanı COX-2 olarak bilinmektedir. Kolon kanseri oluşumunun engellenmesi için yeni moleküler hedeflerden biri olan COX-2 enziminin kolon kanserindeki önemi her geçen gün daha fazla anlaşılmaktadır.
Kolon Kanserleri ve Siklooksijenaz (COX) Enzimleri
Siklooksijenaz (COX) Enzimi İzoformları
COX enziminin üç farklı izoformu tanımlanmış olup bu formlardan COX-1 enzimlerinin normal dokularda sentezlendiği ve doku homeostazisinin korunmasında iş gördüğü bilinmektedir. COX-2 olarak adlandıırlan ikinci izoformu ise inflamasyon durumunda fazla miktarlarda sentezlendiği bulunmuştur. Ayrıca COX-2 enzimi kolorektal neoplazilerin oluşumunda da yüksek düzeyde ifade edilmektedir. Son izoform olan COX-3 ise COX-1 izoformunun varyantıdır. Yapılan çalışmalar sonucunda COX-2 enziminin tümör oluşumunda rol oynadığı belirlenmiştir. Örneğin, malign tümör dokusunda COX-2 enziminin miktarının arttığı ve bu artışın kolon kanseri hastalarının sağ kalımları ile ters orantılı olduğu belirlenmiştir. Kolorektal karsinomların yaklaşık %40'ında ve kolorektal kanserlerin ise yaklaşık %85 kadarında COX-2 miktarında artış olduğunun belirlenmesi, COX-2 molekülünü kolon kanserlerinin kemoprevensiyonu için önemli bir hedef haline getirmektedir.
COX-1 ve COX-2 enzimleri, araşidonik asitin prostaglandin E2' ye (PGE2) dönüşümünü katalizler. COX-2 aracılığı ile oluşturulan PGE2 ise sonrasında pro-inflamatuar ve tümör oluşturucu etkilerin oluşumuna aracılık eder. PGE2'nin parçalanmasını sağlayan 15-prostaglandin dehidrogenaz (15-PGDH) enziminin de kolorektal kanser dokusunda, Beta-katenin aracılığı ile miktarının azaltıldığı da bilinmektedir.
Kolon Kanserinde Etkili PGE2 Reseptörleri
PGE2’nin etkileri, G proteini ile eşleşmiş olan 4 farklı reseptör aracılığı ile gerçekleşir. Bu G-proteiniyle eşleşmiş reseptörler EP1, EP2, EP3 ve EP4 olarak bilinir. Kolorektal kanser dokusu ile normal bağırsak epitelyum dokusu karşılaştırıldığında, EP1 ve EP2 mRNA ekspresyonunun kolorektal kanser dokusunda daha fazla olduğu bulunmuştur. EP3 mRNA’sı ise kolon kanseri dokusunda azalmış durumdadır. EP4 ise hem normal bağırsak dokusunda hem de kolon kanseri dokusunda sabit bir şekilde değişiklik göstermeden ifade edilir.
EP3 aracılığı ile sinyal iletimi normalde hücre büyümesini baskılayıcı özelliktedir. Kolon kanseri hücrelerinde EP3’ün miktarının azalması, hücre büyümesi üzerinde olan baskıyı ortadan kaldırarak kolon kanseri oluşum hızını arttırır.
Kolon Kanseri ve EP2 Reseptörü
EP2 reseptörüyle, PGE2 molekülü PI3K ve AKT sinyal iletim yolağını aktive eder ve bunun sonucunda da peroksizom-çoğaltıcı aktifleşmiş reseptör delta (δ) ’nın (PPAR-δ) transkripsiyonel aktivasyonu sağlanır.
EP2 ayrıca Beta katenin (β-katenin) transkripsiyonunu arttırır ve PI3K/AKT sinyal iletiminin uyarılması sitoplazma da fosforile edilmemiş Beta katenin miktarını arttırır. Sitoplazma da artan Beta katenin nükleusa geçerek TCF4 ve HIF-1 genlerini aktive eder.
TCF4: T hücre faktörü 4
HIF-1: Hipoksi ile indüklenen faktör 1 genleridir.
TCF4 ve HIF-1 genlerinin aktivasyonu ise hücrenin sağ kalımını hücre çoğalmasını ve anjiyogenezin uyarılmasını sağlar.
PGE2 ile EP4 reseptörünün uyarılması epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) fosforilasyonuna neden olur. Fosforile edilmiş EGFR, PI3K/AKT sinyal iletimini ve RAS/MAPK sinyal iletimini aktive eder.
PI3K/AKT sinyal iletimi ve RAS/MAPK sinyal iletimi aktivasyonu ise hücre çoğalmasının, hücre göçünün, invazyonun, anjiyogenezin miktarında artmaya neden olurken, apoptosis ile hücre ölümünün azalmasına yol açar.
PI3K/AKT sinyal iletimi ile RAS/MAPK sinyal iletimi aktivasyonuyla ifade edilen ve kanser hücrelerinin daha kolay çoğalmasına ek olarak metastaz yapabilme yeteneği kazanmasına neden olan genler ise VEGFR, BCL2 ve Siklin D1’dir. Bu üç genin transkripsiyonel aktivasyonu PI3K/AKT ve RAS/MAPK sinyal iletimi sonucunda gerçekleşir.
Bu etkiler nedeni ile kolon kanseri hücreleri karaciğer gibi organlara metastaz yapabilme yeteneği kazanarak daha agresif bir durum sergiler. Ayrıca hücre çoğalmasının da artması kolon kanseri dokusunda bulunan hücrelerin daha hızlı bir şekilde çoğalmasını ve metastaz yapmış olan kolon kanseri hücrelerinin gittikleri organ ya da dokuda daha kolay çoğalmasına olanak tanır.
Yüksek düzeyde COX-2 enzimi sentezi ile bağlantılı olan tüm bu olaylar kolon kanseri hücrelerinin çoğalmasını, sağ kalımını ve metastatik yeteneğin artışına neden olmaktadır. Bu nedenle COX-2 enziminin kolon kanseri gelişiminin engellenmesinde neden önemli bir aday olduğu açıkça görülmektedir. Bu enzimin baskılanmasını sağlayacak olan kimyasal ajanlar, kolorektal kanserlerin gelişimini ve ilerlemesinin önüne geçilmesi için bir kemoprevensiyon adayı olarak görülmektedir.
Benzer Yazılar
Benzer Yazılar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder