WNT sinyal iletim yolağındaki kusurlar sporadik kolorektal kanserlerin yaklaşık %70'inde görülmektedir ve bu mutasyonlar kansere yatkınlık ile karakterize edilen ailesel adenomatoz polipozis (FAP) sendromunun temel nedenidir. APC mutasyonları kolorektal kanser gelişiminin erken aşamalarında bulunur. Ayrıca APC genindeki mutasyonların baskın bir şekilde klasik tübüler adenom oluşumu ve kromozomal kararsızlık ile ilişkili olduğu bilinmektedir.
APC proteini WNT proteininin negatif düzenleyicisi ya da regülatörüdür. APC proteini bu etkisini beta-katenin proteininin ubikitin bağımlı parçalanmasını sağlayarak gerçekleştirir.
Beta katenin proteinini, APC aracılı parçalanmadan koruyacak özellikte olan ve CTNNB1 olarak bilinen beta-katenin genindeki aktive edici mutasyonların varlığı kolorektal kanserlerde bilinmektedir. Ancak beta-katenindeki aktive edici mutasyonlar adenomalarda %15 aranında görülürken, invaziv kanserlerde ise yaklaşık %1-2 oranında görülür. Bu durum CTNNB1 açısından mutasyon taşıyan kolorektal tümörlerin gelişerek adenomadan karsinoma aşamasına ulaşamadığını gösteriyor.
Kolorektal kanser gelişiminde WNT sinyal iletim yolağının önemi bilinmesine rağmen, günümüzde WNT sinyal iletimini özellikle APC ve CTNNB1 mutasyonları açısından hedef alabilen bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Ancak bu konudaki araştırmalar halen devam etmektedir.
Bununla birlikte, APC ve beta-katenin mutasyonlarını ve WNT sinyaşş iletimini baskılamak amacıyla küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesine yönelik yoğun bir çaba sarfedilmektedir. Bu çalışmalar hala in vitro ve in vivo hayvan deneyleri ile sınırlı durumdadır. Kolorektal kanser hastalarına yönelik bir uygulama aşamasına henüz geçilememiştir.
Araştırılan bu ajanların klinik kullanıma uygun bulunmasıyla APC mutasyonlarının ve aktifleşmiş beta katenin varlığının analizi büyük bir olasılıkla, bu ajanlarla kolorektal kanser hastalarının tedavisinde birer biyobelirteç olarak kullanılabilecektir.
Konu ile ilgili diğer yazılar
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder