Kolorektal Kanserde TGFß Sinyal İletim Yolağı ve 18q Delesyonunun Önemi ~ Kolon Kanseri

30 Ağustos 2014

Kolorektal Kanserde TGFß Sinyal İletim Yolağı ve 18q Delesyonunun Önemi

Bir önceki yazımda WNT sinyal iletiminin kolorektal kanserlerdeki öneminden bahsetmiştim. Bu yazımda ise Transforme edici büyüme faktörü beta 1 olarak bilinen ve TGFß olarak kısaltılan sinyal iletim yolağındaki kusurların kolorektal kanser oluşumuna olan katkısından bahsetmek istiyorum. Ayrıca bu sinyal iletim yolağında iş gören genlerin bazılarının 18. kromozomda bulunması nedeniyle 18q delesyonu olarak bilinen kromozom hasarının kolorektal kanserdeki öneminden de bahsedeceğim.

TGFß sinyal iletim yolağı bağırsak hücrelerinde de tümör baskılayıcı özellikteki bir iletim yolağı olarak iş görür. TGFß sinyal iletim yolağının kontrolünün kaybı kolorektal kanser hastalarının çoğunda gerçekleşir.

TGFß sinyal iletim yolağının işlevsiz hale getiren mutasyonlar reseptör genlerde, reseptör sonrasında sinyal iletimini sağlayan aracı proteinlerde ve TGFß süper ailesine üye olab genlerde olabilmektedir. Bu genlere örnek olarak

TGFBR1 (Transforme edici büyüme faktörü beta 1 reseptörü, Transforming growth factor, beta receptor I) ve TGFBR2 (Transforme edici büyüme faktörü beta 2 reseptörü, Transforming growth factor, beta receptor II) genleri; TGFß sinyal iletim yolağının reseptör genleridir.

SMAD2 ve SMAD4 genleri; resptör sonrasında iş gören aracı proteinleri kodlayan genlerdir.

ACVR2 (Aktivin tip 2 reseptörü, Activin type 2 receptors) ise TGFß süpergen ailesinin üyesi gen örneğidir.

Kolorektal kanserlerin yaklaşık %30’unda fonksiyonel ya da işlevsel açıdan önemli olan TGFBR2 geninde mutasyonlar olduğu biliniyor. TGFBR2 genindeki bu mutasyonlar geç adenomların malign (kötü huylu) hale dönüşümleriyle ilişkili olduğu bildirilmiştir. İyi huylu tümörlerin kötü huylu tümörlere dönüşmesi şeklinde gerçekleşen bu olay malign transformasyon olarak adlandırılır.

TGFBR2 genindeki mutasyonlar sıklıkla mikrosatellit kararsızlığı olan tümörlede oluşurken, mikrosatellit kararlılığı olan tümörlerde ise daha düşük oranlarda gözlenir.

SMAD4 geni 18. kromozomun uzun kolunda (18q) yer alan bir gendir. Bu kromozom bölgesi kolorektal kanser hastalarında sıklıkla delesyona uğrar. SMAD4 delesyonu adenom oluşumu ve adenomdan karsinom aşamalarına geçişte önemlidir.

Kolorektal kanser hastalarının yaklaşık yarısında SMAD4 ifadelenmesinin kaybolduğu belirlenmiş ve SMAD4 ifade edilmesindeki bu eksiklik kolorektal kanser hücrelerinin lenf nodüllerine metastaz yapabilme yeteneği ile ilşkilendirilmiştir.

Ayrıca SMAD4 ekspresyonu hastalığın seyri ve 5-florourasil (5-FU) tedavisine verilen cevapla ilişkili olabileceğini bildirilmektedir.

18. Kromozomun uzun kolunun (18q) kaybedilmesi kolorektal kanser hastalarında en sık gözlenen sitogenetik değişikliktir. Bu durum kolorektal kanser hastalarının neredeyse 3/4 ‘ünde bulunur.

18. kromozomun unuz kolunun delesyon ile kaybolmasının sonucunda bu kromozom kolunda bulunan yüzlerce gen etkisini kaybeder ancak kolorektal kanser gelişimi açısından bu kromozom bölgesinde yer alan iki genin önemli olduğu düşünülmektedir. Bu genler DCC (Deleted in Colon Cancer) ve SMAD4 genleridir.

TGFß sinyal iletim yolağında iş gören SMAD2 ve SMAD7 gibi önemli genlerde 18q ‘da yer alır. Bu durum 18q kaybının kısmen TGFß sinyal iletim yolağınının düzenlenmesinin bozulmasına (deregülasyonuna) yol açarak kolorektal kanser gelişimine katkıda bulunduğunu gösteriyor.

18q delesyonu aynı zamanda kolorektal kanser hastalarının kötü prognozu ile ilişkilidir. Yapılan klinik denemelerde 18q kaybının tedavi seçiminde kullanılabilme potansiyeli araştırılmaktadır.