Epigenetik Değişiklik Nedir

Daha önceki yazılarımda kolon kanserinde epigenetik değişikliklerin özellikle DNA metilasyonunun öneminden bahsetmiştim. Bu yazımda ise epigenetik ile ilgili bilgiler vermeye devam edeceğim.

DNA dizisindeki değişiklikler haricinde genomun işlevi ve yapısını etkileyen kalıtılabilen başka bir ifade ile kuşaktan kuşağa aktarılabilen özellikler epigenetik olarak adlandırılır.

Epigenetik değişiklik ise DNA daki baz dizilimini etkilemeyen ancak sonucunda genomun işlevinin ve yapısının değişmesine neden olan kalıtılabilen değişikliklerdir. Memeli hücrelerinde epigenetik değişiklikler esas olarak DNA metilasyonu ve post-translasyonal histon modifikasyonları şeklinde görülür.

Kolon Kanserinde Yeşil Çayın Etkileri

Kolon kanserinin sıklığının azaltılması ve hastalığı ilerlemesinin yavaşlatılması için önemli bir yaklaşım yeşil çay gibi kemoprevensiyon etkisi gösteren bileşikleri içeren bitkisel ürünlerin tüketilmesidir. Kolon kanserleri üzerine de etki gösterdiği belirlenen ve özellikle yeşil çayda fazla miktarda bulunan bir flavanoid olan epikateşin gallate (ECG, epicatechin gallate) kanserin engellenmesi de dahil olmak üzere geniş bir yelpazede biyolojik aktivite sergiler.

Daha önceki yazılarımda da bahsettiğim gibi kolorektal kanserlerin gelişiminde, hücre çoğalması sağ kalımı, farklılaşması, apoptosis, metastaz ve anjiyogenez gibi önemli süreçleri kontrol eden mekanizmaların çeşitli genetik ve moleküler değişiklikler ile kontrolünün kaybedilmesi önem taşımaktadır. 

Kolon Kanserinde Curcumin Nasıl Etki Eder ?

Curcumin, zerdeçalın (Curcuma longa) köklerinde oluşan yumru şeklindeki yapıların içerisindeki sarı renkli olan bir fitokimyasaldır. Çeşitli kanser modellerinin kullanıldığı çok sayıda çalışmada kemoprevensiyon etkisi başka bir ifade ile kanseri önleyici etkisinin olduğu gösterilmiştir. 

Zerdeçaldan elde edilen curcumin ya da kurkumin

Yapılan bir klinik çalışmada curcuminin kolon kanserini engelleyici etkilerinin de olduğu bulundu. Bu çalışmada 30 gün süre ile günlük 4 gram curcumin alımının belirgin kript odaklarının sayısını azalttığı kolon kanserinin engellenmesine yönelik gerçekleştirilen faz II klinik çalışmasında gösterilmiştir. 

Zerdeçal bitkisi (Turmeric) ve Curcuminin Kimyasal Yapısı 

Kolon Kanserinde Resveratrolün Etkileri

Resveratrol (3,5,4′-trans-trihydroxystilbene)  üzüm ve böğürtlen gibi meyvelerde bulunan bir bitkisel kökenli polifenoldür.  Kırmızı şarapta kullanılan üzüm türüne bağlı olarak, 4-20 mg/L konsantrasyonlarında bulunabilmektedir. Doğal olarak oluşan fenolik fitokimyasal olan resveratrol, obezite ile uyarılan kanserlerin baskılanmasına yardımcı olur. Daha önceki yazılarımda da bahsettiğim gibi obezite kolon kanserlerinin gelişmesinde bir risk faktörü olarak dikkate alınmaktadır.

Üzüm böğürtlen gibi meyvelerde bulunan Resveratrolün kimyasal yapısı

Kolon kanseri gelişiminde NFkB’nin önemi

Yılda yarım milyondan fazla kişinin ölümüne neden olan kolon kanserin gelişimi genetik ve epigenetik olayların birikmesi sonucunda gelişen çok aşamalı bir süreçtir. Genetik ve epigenetik mutasyonların birikmesi hücreyi kansere karşı koruyan mekanizmaların ortadan kalkmasına neden olarak tümör oluşumunu sağlayan sinyal iletim yolaklarının aktivasyonuna neden olur. Kolorektal kanserin gelişmesi için WNT sinyal yolağının kontrolünün kaybedilmesi sebeplerden sadece biridir.

Kolorektal kanserin tedavisinde yeni yöntemlerin bulunması için önemli bir araştırma mücadelesi verilmektedir. Sitotoksik kemoterapi ilacı olan 5-florourasil (5-fluorouracil, FU) yeniden formülize edilmiştir. Okzaliplatin ve irinotecan olarak isimlendirilen iki yeni ilaç üzerinde de araştırmalar devam etmektedir. Hedefe yönelik tedaviler açısından vasküler endotel büyüme faktörüne (vascular endothelial growth factor, VEGF) karşı geliştirilen monoklonal antikor (Bevacizumab) ve epidermal büyüme faktörüne (epidermal growth factor receptor, EGFR) karşı geliştirilen monoklonal antikor (cetuximab) günümüzde metastitaik kolorektal kanserin tedavisi için bir standart haline gelmiştir.

Ancak bazı hastalarda bu tedavilere karşı direnç gözlenmektedir. Bu nedenle yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilerek var olan tedavi seçeneklerinin yerini alması veya tamamlayıcı olarak kullanılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.

Kolon kanserinde insülin benzeri büyüme faktörü reseptörünün etkisi

Normal hücre büyümesi ve farklılaşmasında insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) reseptörü 1 (IGF-R1) olarak isimlendirilen reseptör önemlidir. IGF-R1 reseptörüne bağlanan insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) ve insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF-2) olarak bilinen iki ligand, IGF-R1’in aktivitesini düzenler. Her iki ligandın da (IGF-1 ve IGF-2) kanser hücrelerinde yüksek düzeyde ifade edildiği belirlenmiştir.

Yapılan çalışmalar, IGF-1 molekülü aracılığı ile aktifleşen sinyal iletim yolaklarının kolorektal kanserinde dahil olduğu çeşitli kanserlerde rol aldıklarını göstermiştir. Bu sinyal yolaklarının aktifleşmesiyle kolon kanseri hücreleri daha hızlı çoğalma ya da bölünme yeteneği kazanmaktadır. Ayrıca, IGF-1 etkisi ile aktifleşen sinyal iletim yolakları kolon kanseri hücrelerinde sağ kalım oranını arttırıp, apoptozis oranını azaltarak kolon kanseri dokusuna daha rahat bir büyüme imkanı sağlar. Bunlara ek olarak kolon kanseri ve diğer kanserlerde IGF-1’in yüksek miktarlarda ifade edilmesinin tedaviye verilen cevabı etkileyebildiği ve kemoterapi direnci olarak adlandırdığımız tedavi açısından istenmeyen koşulların ortaya çıkmasına da sebep olmaktadır. Tüm bunların sonucunda kolon kanseri diğer dokuları işgal edip o bölgelerde çoğalarak metastatik kolon kanseri olarak isimlendirilen ileri seviye kanserlerin oluşmasına yol açar.

Kolon Kanseri ve Survivin Molekülünün Önemi

Apoptoz olarak bilinen programlanmış hücre ölümünün gerçekleşememesi kolon kanseri ve diğer kanserlerin oluşumunun temel nedenlerden biridir. Kanser hücresinin apoptozdan kaçma yeteneği kazanmasında apoptozis sürecine düzenleyen genlerin doğru bir şekilde fonksiyon göstermemesi önem taşır. Günümüzde, apoptosis işlemini kontrol eden 2 gen ailesi tanımlanmıştır. Bu iki gen ailesi; BCL2 proteinlerini şifreleyen genler ve IAP proteinlerini şifreleyen genlerdir. 

BCL2 ailesinde hem anti-apoptotik hem de apoptotik özellikte proteinler bulunurken IAP proteinleri ise apoptozisin inhibitörü olarak iş görürler.

Kolon kanserlerinde COX-2 mRNA regülasyonu

Bir önceki yazımda kolorektal kanserlerin gelişiminde etkili olduğu belirlenen ve bir kemoprevensiyon aracı olarak COX2 enzim inhibitörlerinin kullanılabilirliğine yönelik araştırmaların sonuçlarından bahsetmiştim. Bu amaçla kolon kanserlerinde COX-2 enziminin yüksek miktarda bulunmasının transkripsiyonel açıdan nasıl kontrol edildiğini, COX-2 geninin promotöründeki spesifik transkripsiyon faktörü bağlanma dizilerinden ve bu dizilere özgün bir şekilde bağlanan çeşitli transkripsiyon faktörlerini açıklamıştım.

Kolorektal kanserler ve COX-2 gen regülasyonu

Bir önceki yazımda kolorektal kanserlerde etkili olduğu belirlenmiş olan COX-2 enziminden bahsetmiştim. Kısaca, COX-2 enziminin kolorektal kanserli hastalardan alınan tümör dokusuna ait örneklerde fazla miktarda olduğundan bahsetmiştim. Bu ve sonrasındaki yazılarımda sizlere COX-2 geninin kolon kanseri hastalarında fazla miktarlarda olmasının altında yatan nedenlerden bahsedeceğim.

Bu nedenlerden biri COX-2 geninden fazla miktarda mRNA sentezlenmesi başka bir ifade ile COX-2 geninin transkripsiyonel aktivasyonunun yüksek olmasıdır. Kolorektal kanser hücrelerinde COX-2 mRNA’sının fazla miktarlarda sentezlenmesine yol açan temel nedeni anlamak için öncelikle COX-2 geninin kontrol bölgesi ya da promotör bölgesi olarak bilinen COX-2 genine özgü olan DNA dizisinden bahsetmem gerekiyor.