Kolorektal kanser oluşumu nasıl engellenir

Kolorektal kanser sıklığı açısından baıldığında erkeklerde üçüncü, kadınlarda ise ikinci sırada gözlenen kanser türüdür. Bu sıklığa ek olarak hastalık yılda yaklaşık yarım milyon insanın yaşamını kaybetmesine neden olmaktadır. Hem beslenme hem de yaşam tarzına bağlı olan bazı faktörler kolorektal kanser gelişimi için kişileri yüksek risk grubuna sokabilmektedir.

İşlenmiş hazır etlerin ve fast food grubu yiyeceklerin tüketim miktarının azaltılması ve bunun yerine tavuk ve balık gibi ürünlerin protein kaynağı olarak kullanılması kolorektal kanser riskinin azaltılması için önerilen stratejilerden biridir. buna ek olarak etin çok yüksek sıcaklıklarda aşırı miktarda pişirilmemesi de kolon kanserinin gelişme olasılığını düşürmektedir.

PI3K Sinyal İletim Yolağı

Bir öneceki yazımda Kolorektal Kanserlerin Erken Tanı ve Tedavisinde Etkili Olabilecek Epigenetik Biyobelirteçlerden bahsetmiştim. Bu yazımda ile kolon kanserinin oluşmasında etkili olduğu belirlenmiş olan hücre içi sinyal iletim yolaklarından önemli biri olan PI3K sinyal iletim sistemini ve bunun kolorektal kanserler başta olmak üzere diğer kanserlerdeki öneminden bahsedeceğim. Öncelikle PI3K sinyal iletimi hakkında temel bilgi ile başlayalım.

PI3K olarak kısaltılan fosfatidilinositol 3 kinaz enzimleri hücresel sinyal iletiminin önemli düzenleyicileridir.

Çeşitli formları bulunan PI3K enzimlerinde kanserde en çok mutasyona uğrayanı PI3KCA olarak adlandırılan formudur.

Kolorektal Kanserde Epigenetik Biyobelirteçler

Çeşitli hastalıklar için kullanılan biyomarker ya da biyobelirteçler adından da anlaşılacağı gibi, hastalık hakkında erken aşamada henüz hastalık fazla ilerlememişken bilgi verir. 

Bu bağlamda kanser hastalığını için kullanılan çeşitli biyobelirteçler vardır. Bu biyobelirteçlerin varlığı kan, plazma, idrar ve gaita gibi örneklerde protein ve DNA seviyesinde araştırılarak belirlenmeye çalışılır. Bunlara ek olarak epigenetik biyobelirteçlerin kullanılabilirliği gündeme gelmiştir.

Örneğin prostat kanserinde GSTP1 geni hipermetilasyon durumu prostat kanseri için bir biyobelirteçtir. GSTP1 hipermetilasyonu prostat kanserinin kötü huylu forma dönüşümünün belirlenmesinde PSA düzeyi ile birlikte kullanıldığında etkili sonuçlar vermektedir. 

Kolon Kanserleri Birbirinden Farklı Mıdır

Böyle bir sorunun cevabının ortaya çıkartılabilmesi için, patolojik, moleküler genetik ve moleküler biyoloji çalışmalarının yapılmasıyla, farklı kolon kanseri hastalarından elde edilen tümör yada kanser dokularının birbirleri ile karşılaştırılması ile gerekmektedir. Ancak tek bir kelime ile bu sorunun cevabı EVET’ tir.

Bu yazımda da kolon kanseri dokuları arasındaki dolayısı ile kolon kanseri hastaları arasındaki farklılıkların neler olduğuna moleküler biyoloji açısından bakacağım. Umarım yeteri kadar açıklayabilirim, şimdi başlayalım.

Polipten Kolon Adenokarsinomu Gelişiminde DNA Metilasyonunun Önemi

Bir önceki yazımda genel olarak Kolorektal Kanser Gelişiminde DNA Metilasyonunun öneminden ve bu gelişim esnasında metilasyon ile baskılandığı belirlenen genlerden bahsetmiştim. Bu yazımda da ise     polip > kript odağı > adenom > kolon adenokarsinomu şeklinde gelişim gösteren kolon kanserlerinde her bir aşamaya özgü olarak gözlenen metilasyon durumlarındaki değişikliklerden bahsedeceğim. 

Kolorektal Kanser Gelişiminde DNA Metilasyonu

Genetik ve epigenetik değişiklikler kanser hücresine seçici bir şekilde büyüme ve çoğalma yeteneği kazandırır. Kolorektal kanser hücrelerinde yaygın olarak metile edildiği bulunan genler ile diğer tümör tiplerinde metile edilen genler karşılaştırıldığında farklılıklar olduğu görülür. Bu durum farklı tümör tiplerinde gen metilasyonun ortaya çıkmasını dağlayan seçici bir baskı olduğunu gösterir ve bunun sonucunda da kanser tipine özgü bir şekilde metile edilmiş genler oluşmaktadır.

Kolon Kanseri Metastazında DNA Metilasyonunun Önemi

Metastatik Kolon Kanseri

Kolon kanseri hastalığı ilerlemiş durumda olduğunda bağırsaktaki kanserli hücreler başta karaciğer olmak üzere vücudun diğer organlarına da metastaz yapabilir başka bir ifade ile diğer organlara yayılıp bu organları istila edebilir böyle bir durumda metastatik kolorektal kanser veya metastatik kolon kanseri olarak isimlendirilir. Bağırsak kanserinin metastaz yapması yine mutasyonlar ile metastatik bir özelliğin kazanılması sonucunda olur. Kolorektal nedir ve kolorektal ne demek sorularının cevaplarını Kolorektal Kanser Nedir ? başlıklı yazıda bulabilirsiniz.

Nasıl ki polip > kript odağı > adenom > adenokarsinom (ya da kolon kanseri) şeklindeki bir sırada gelişen bağırsak kanserleri her bir aşamadan diğerine geçişte ek genetik mutasyonlara ihtiyaç duyuyorsa, kolon kanserinin karaciğere metastaz yapabilmesi için (ya da diğer organlara metastazı için) metastatik özelliği kazandıracak mutasyonların oluşması gerekir.

Kanser hücrelerinde hatalı DNA metilasyonu nasıl gerçekleşir ?

Kanser hücrelerinde hatalı DNA metilasyonunun gerçekleşmesine ilişkin olarak, iki model ileri sürülmektedir. Bu modellerden ilkinde, DNA metilasyonunu gerçekleştiren enzimler olan DNMT1, DNMT3a ve DNMT3b enzimlerinin fazla miktarlarda sentezlendiği, aktivitesinin normalden fazla olduğu veya hatalı yönlendirilmesinin hatalı DNA metilasyonuna neden olduğu ileri sürülmektedir.

Diğer bir neden ise bariyer elementleri olarak adlandırılan ve normalde spesifik DNA dizilerinin, metilasyonunu engelleyen özel dizilerdeki hatalardan kaynaklanabilir. 

DNA Metilasyonu ve Kanser

Kanser patogenezinde gen mutasyon önemi yaygın olarak kabul edildiği halde, kanser gelişiminde epigenetik değişikliklerin rolü yakın zamana kadar tartışmalı bir durumda kalmıştır.

Kanser hücrelerinde epigenetik değişikliklerin olduğu ilk kez yaklaşık 30 yıl önce Feinberg ve Vogelstein tarafından bildirildi. Araştırıcılar kolon kanseri hücrelerini, normal kolon hücreleri ile karşılaştırdıklarında, kolon kanseri hücrelerinde global bir şekilde  5'- metilsitozin kaybının olduğu gösterdiler. 

Kolon Kanseri Hücrelerinde Görülen Epigenetik Değişiklikler

Epigenetik Nedir ?

Kolon kanserinde belirlenen epigenetik değişikliklere başlamadan önce epigenetik hakkında kısa bir bilgi vermek anlatacağım kısımın daha kolay bir şekilde anlaşılacağını düşünüyorum. Öncelikle epigenetik nedir ? sorusunun cevabı ile başlıyorum.

Epigenetik; DNA dizisindeki değişikliklere bağlı olmaksızın gen ekspresyonundaki kalıtsal değişiklikler olarak tanımlanmaktadır. Gen ifadelenmesinin ya da gen ekspresyonunun epigenetik mekanizmalar ile düzenlenmesi normal hücrelerde özellikle embriyonik gelişim, genomik imprinting ve doku farklılaşmasında iş görür.

Kolon Kanserinde Hatalı Sinyal İletimi

Kolon Kanserlerinde Genetik Mutasyon

Kanser genel olarak, tümör baskılayıcı genler ve onkogenlerde çeşitli mutasyonların oluşması ve zamanla bu mutasyonların birikmesinin bir sonucu olarak düşünülür. Tümör baskılayıcı genler ile onkogenlerde gerçekleşen bu mutasyonlar normal hücrelerin biyolojik ve fizyolojik faaliyetlerini değiştirerek normal hücrenin bir kanser hücresine dönüşmesine neden olurlar. 

Kolon kanseri hastalarından ameliyat esnasında alınan tümör doku örneklerine yapılan moleküler genetik analizler sonucunda, hücrelerin tüm genomlarının DNA dizileri belirlenebilmektedir. Bu araştırmalar sonucunda kolon kanser hücresinde yüzlerce mutasyon olduğu belirlenmiştir. Ancak kolon kanseri diğer bir ifade ile bağırsak kanseri hücresinde belirlenen bu mutasyonların küçük bir kısmı fonksiyonel açıdan önemli olan genlerde gerçekleşmektedir. 

Kolorektal Kanser Sitogenetiği

Genomik kararsızlık durumunun kazanılması kanserlerde görülen önemli bir özelliktir. 

Kromozomal kararsızlık,  mitotik iğ ipliği kontrol noktasını, DNA replikasyon kontrol noktasını, DNA hasarı kontrol noktasını kontrol eden, ayrıca kromozom yapısını ve sentrozom fonksiyonunu etkileyen genlerde görülen somatik mutasyonlar sonucunda kanser dokularında sıklıkla rastlanır. 

DNA çift zincir kırıklarının tamirinden sorumlu olan genler ile kinetekor fonksiyonu ile kromatid ayrılmasından sorumlu genlerdeki mutasyonlarda hem kolorektal kanser hem de diğer kanserlerdeki kromozomal kararsızlığın ortaya çıkmasında önemlidir. 

Genomik kararsızlık genel olarak 3 tipte olur:

1) Mikrosatellit kararsızlığı (microsatellite instability, MIN veya MSI olarak kısaltılır)

2) Kromozomal kararsızlık (chromosomal instability, CIN)

3) CpG adası metilatör fenotipi (CpG island methylator phenotype, CIMP)

Kolorektal Kanser Gelişiminde p53 ve RAS Proteinlerinin Önemi

Kolorektal kanserin ve diğer kanser türlerinin gelişiminde önemli role sahip olan iki protein p53 ve RAS'dır. Bu proteinlerden p53 hücrenin stres koşullarına cevap vermesini sağlarken, RAS ise bir sinyal iletim yolunun elemanıdır ve başlıca hücre büyümesi hücre farklılaşması hücrenin sağ kalımı, hücre çoğalması gibi süreçlerde rol oynar.

Kolorektal kanserinde dahil olduğu çoğu kanser türünde bu iki proteini şifreleyen genlerde mutasyonların olduğu belirlenmiş olup, bu mutasyonların varlığı aynı zamanda hastaların ilaca veya tedaviye karşı verdikleri cevabı da etkilemektedir. 

Genetik Polimorfizmler ve Kolorektal Kanser Riski

Genel olarak hastalıklara yatkınlık ile tek nükleotid polimorfizmleri (SNP, single nucleotide polymorphism) arasındaki ilişkinin araştırılması iki şekilde yapılmaktadır.

1. Klasik aday gen yaklaşımı
2. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (Genome Wide Association Studies, GWAS)

Kolorektal Kanserden Nasıl Korunulur

Uzmanlar, "Kolorektal kanserin erken tarama ve tanı ile büyük ölçüde önlenebilir" olduğunu bildirmekle birlikte kolon sağlığını korumaya yardımcı olmak ve bağırsak kanserlerinden korunmak için aşağıdaki tavsiyelerde bulunmaktadırlar:

Kolorektal Kanser riskini azaltmak için önemli ipuçları;

Kolerektal Kanser Gelişiminde Risk Faktörleri

Kolerektal Kanser Gelişiminde Risk Faktörleri

Genetik özelliklere ek olarak belirlenmiş diğer risk faktörleri de bulunmaktadır. Kolerektal kanseri insidansı, başka bir ifade ile görülme sıklığı, endüstrileşme ve sanayileşme ile birlikte artış gösterir ki bu durum çevresel etkilerin risk faktörü olabileceğini göstermektedir. Tabi ki günümüzde kolerektal kanser gelişiminde en iyi tanımlanmış ekzojen ya da dışsal - dış kaynaklı - faktör beslenme şeklidir.

Biberiyenin Kolorektal Kanserler Üzerine Etkisi

Biberiyenin Kolorektal Kanserler Üzerine Etkisi

Kolorektal kanserlerin çoğunun yavaş bir şekilde büyüyen iyi huylu poliplerden köken aldığına inanılmaktadır. Çevresel faktörlerin, öncü lezyonların kanser oluşumuna yol açan çok aşamalı kanser oluşum işlemine önemli derecede katkıda bulunduğu belirlenmiştir. 

Son yıllarda yapılan çalışmalar, yiyeceklerde bulunan biyoaktif maddelerin kolorektal kanser riskini azalttığı yönünde bulgular elde edilmiştir. 

Özellikle, sebzeler ve bazı bitkilerde bulunan bazı biyoaktif maddelerin saf kimyasal hallerinin kolorektal ve diğer tip kanserlerin gelişiminde koruyucu özelliklerinin olduğu bulunmuştur. Son yıllarda yapılan çalışmalarda sıklıkla kullanılan bitki örneği biberiyedir.